- Um estudo que acompanhou milhares de pessoas por 25 anos identificou que o desequilíbrio de proteínas no sangue na meia-idade pode ser um sinal ligado ao desenvolvimento posterior de demência
- Níveis anormais de determinadas proteínas podem ser uma característica inicial de Alzheimer’s disease ou de doenças semelhantes
- Muitas das proteínas associadas também demonstraram ter funções fora do cérebro, sugerindo que os sinais de risco de demência podem não se limitar apenas a mudanças internas no cérebro
- Os resultados observados destacam que, quando os níveis de proteínas na meia-idade saem do equilíbrio, isso se relaciona ao posterior desenvolvimento de demência
- O estado das proteínas no sangue pode ser visto como um sinal biológico relacionado ao risco de demência, mas é difícil interpretá-lo como um método diagnóstico definitivo
Associação confirmada em um estudo de acompanhamento de 25 anos
- Um estudo que acompanhou milhares de pessoas por 25 anos identificou proteínas ligadas ao desenvolvimento de demência
- Essa associação aparece quando os níveis de proteínas estão em desequilíbrio na meia-idade
- O objeto do estudo foram proteínas medidas no sangue
Sinais iniciais de Alzheimer’s disease e doenças semelhantes
- Níveis anormais de determinadas proteínas podem ser uma característica inicial de Alzheimer’s disease ou de condições semelhantes
- Ainda assim, isso não é um indicador diagnóstico confirmado, mas algo mais próximo de uma possível característica inicial
Proteínas com funções fora do cérebro
- Muitas das proteínas associadas também têm funções fora do cérebro
- As proteínas do sangue ligadas ao risco de demência não necessariamente têm funções restritas apenas ao cérebro
Escopo e limitações do estudo
- O conteúdo fornecido destaca o acompanhamento de milhares de pessoas por um longo período e a associação com o desequilíbrio de proteínas no sangue
- Não estão incluídos nomes específicos das proteínas, taxa de aumento de risco, precisão do exame ou procedimentos de aplicação clínica
1 comentários
Comentários do Hacker News
A causa pode estar nas diferenças de metabolismo e depuração entre neurônios e células da glia, e nos efeitos tóxicos da inflamação relacionada a essas mudanças
Recentemente recebi financiamento como PI para estudar o proteoma sanguíneo e os desfechos cognitivos de longo prazo após AVC de grandes vasos, com foco especial em identificar precocemente a demência pós-AVC. É uma área realmente fascinante
Quero saber se existem hipóteses causais plausíveis, embora ainda não validadas, como inflamação crônica, doença hepática ou metabólica, microbiota intestinal ruim, múltiplos fatores, ou se ainda precisamos de mais dados
Se centrifugam para extrair o plasma e todas as proteínas ficam na solução, ou se estão na camada leucocitária ou mais abaixo, seria bom ter uma explicação simples de onde exatamente essas proteínas são encontradas e como são purificadas
Para quem, como eu, tentou encontrar uma forma de mudar esse desequilíbrio para algo positivo, o artigo diz que uma proteína específica chamada GDF15 está fortemente associada ao risco de demência
Os pesquisadores identificaram um total de 32 proteínas, e o desequilíbrio de seus níveis na meia-idade esteve fortemente ligado ao aumento do risco de desenvolver demência. No entanto, o artigo não traz métodos concretos para ajustar esses níveis proteicos, e a pesquisa parece mais voltada a encontrar biomarcadores para detecção precoce e avaliação de risco do que intervenções terapêuticas
GDF15, ou Growth Differentiation Factor 15, é uma proteína produzida naturalmente pelo organismo. É uma citocina responsiva ao estresse, parte da resposta do corpo a danos ou estados de estresse, e está envolvida em vários processos fisiológicos e patológicos, como inflamação, metabolismo e apoptose. Até agora, os estudos sobre a modulação dos níveis de GDF15 têm se concentrado principalmente em intervenções medicamentosas em contextos como câncer e doenças cardiovasculares
Ainda não conhecemos a relação entre essas coisas. Como em muitos temas de saúde e nutrição, acho que precisamos reconhecer nossa ignorância atual enquanto buscamos avanços e mantemos a esperança, mas sem nos preocupar demais
Então você pode começar evitando isso
https://www.uniprot.org/uniprotkb/Q99988/entry
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S01637...
Também induz a secreção de insulina. Mas no passado os NSAIDs também já foram associados à demência
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2690966/
Seria bem insano se as farmacêuticas estivessem causando toda a demência e o Alzheimer
Observando outros estudos, parece haver partes que podem ser controladas. Dependendo do estilo de vida ou do ambiente, alguns grupos têm taxas de demência mais baixas do que outras regiões
Alguém sabe o que pode causar esse tipo de desequilíbrio de proteínas?
Essas coisas têm correlação com o risco de demência, mas isso não significa que causem demência diretamente. Podem ser um efeito relacionado à causa fundamental da demência.
Na medicina, há muitos casos em que se tentou alterar diretamente marcadores mensuráveis desse tipo sem conseguir tratar a doença de base. Ainda assim, isso pode ser uma pista útil para encontrar a causa raiz
A pesquisa sobre a ligação entre doença celíaca e dano cerebral ainda está em estágio inicial, mas há menções ao envolvimento da proteína TGM6, comum em pessoas com sensibilidade relacionada ao glúten. Ainda é especulação, mas acho que a dieta, especialmente a inflamação, pode ser um fator importante. Pelo menos eu acredito que não seguir a dieta contribuiu para que meu pai acabasse assim
“The Effects of Different Diets on Guinea Pig Health, Hair Morphology and Blood Protein Concentration”
“Guinea pigs (Cavia porcellus) have biological similarities to humans, which make them a suitable animal model in multiple fields of research.”
https://lsmu.lt/cris/handle/20.500.12512/115773
Pessoas com ApoE4 têm mais dificuldade para remover peptídeos beta-amiloide do cérebro, então placas se acumulam. Mesmo em um envelhecimento saudável, as bombas da barreira hematoencefálica ficam menos eficientes em remover peptídeos beta-amiloide, e em pacientes com Alzheimer isso piora ainda mais.
O vazamento da barreira hematoencefálica no Alzheimer pode ser causado pela perda de pericitos associada à idade e, por outro lado, os astrócitos parecem estar hiperativados. Também há estudos sugerindo que preservar a função dos pericitos por meio da administração de fatores por eles secretados ou de transplante pode levar a uma barreira hematoencefálica mais saudável.
Juntando isso com o trecho do artigo original que diz ser importante a “regulação que impede o emaranhamento de amiloide e proteína tau no cérebro de pacientes com Alzheimer”, para um leigo parece que a saúde da barreira hematoencefálica é um fator importante na regulação de proteínas e peptídeos dentro do cérebro. Algumas pessoas, inclusive as que têm marcadores genéticos de risco para Alzheimer, podem ter uma barreira hematoencefálica que envelhece mais rápido, e como resultado essa regulação pode enfraquecer.
Segundo um estudo com camundongos de 2021, evitar consumo excessivo de álcool parece ser um fator importante para a saúde da barreira hematoencefálica: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33516661/ ; há também um estudo de 2022: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9204474/
O texto original diz “amyloid and tau proteins” e o post de 2021 diz “amyloid beta peptide”, mas não sei se esses termos podem ser usados de forma intercambiável nesse contexto ou se há alguma diferença importante que estou deixando passar
Pesquisa relacionada: “Blood protein levels predict leading incident diseases and mortality in UK Biobank”
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.05.01.23288879v...
É um preprint antes da revisão por pares divulgado em 3 de maio de 2023, e também inclui demência de Alzheimer.
O proteoma circulante mostra vias biológicas subjacentes às doenças, e este estudo analisou, em 49.234 pessoas do UK Biobank ao longo de 16 anos com vinculação a prontuários eletrônicos, a relação entre níveis de 1.468 proteínas Olink e a ocorrência de 23 doenças relacionadas ao envelhecimento e mortalidade. Foram relatadas 3.123 associações entre níveis de 1.052 proteínas e doenças incidentes, e 44 proteínas foram marcadores de 8 ou mais doenças.
Eles criaram escores baseados em proteínas, os ProteinScores, e no conjunto de teste 8 ProteinScores melhoraram a área sob a curva para prever ocorrência de novos desfechos em 10 anos, além de covariáveis de idade, sexo, saúde e estilo de vida. O ProteinScore para diabetes tipo 2 teve desempenho melhor que o marcador clínico HbA1c, e o modelo máximo incluindo ProteinScore, HbA1c e escore de risco poligênico mostrou AUC de 0,90 e AUC de precisão-revocação de 0,76.
Imagem com 10 proteínas relacionadas à demência de Alzheimer: https://www.medrxiv.org/content/medrxiv/early/2023/05/03/202...
Também há um app Shiny para consultar os dados de proteínas e doenças: https://protein-disease-ukb.optima-health.technology
Username: ukb_disease, Password: shinyappUKB
Pelo artigo sozinho, não há nada que pareça estranho para inferir, mas uma incidência de demência de 20% parece alta demais
As pesquisas que estão saindo agora são interessantes. Parece possível montar um cenário em que se identificam esses biomarcadores específicos por exame de sangue e se administram mais cedo medicamentos como o donanemab, cujos resultados são melhores quanto mais cedo se inicia o tratamento.
Combinar exames de sangue com medicamentos preventivos ou de estágio inicial, como donanemab ou lecanemab, talvez possa produzir resultados muito melhores do que iniciar imunoterápicos quando os primeiros sintomas aparecerem.
Se estou pensando no mesmo medicamento, ele não tem efeitos colaterais bem graves? Acho que a chance de hemorragia cerebral era de 30%.
É complicado. Depois de certa idade, parece que valeria a pena aceitar o risco, mas não sei se é assim que a medicina realmente funciona. No fim, eu não gostaria de dar um remédio por causa de uma doença que talvez nem apareça, mas também não gostaria de esperar até ser tarde demais.
Espero que encontrem algum tratamento enquanto eu ainda estiver vivo.
NDST1 na lista é interessante. Em princípio, ele não deveria estar circulando no sangue, então o que provavelmente está sendo observado é um sinal de desregulação da atividade de SPPL3 no processo em que essa enzima se desprende do complexo de Golgi.
Pensando melhor, NDST1 parece ter efeito protetor, então talvez isso reflita um aumento na quantidade que está se desprendendo por algum motivo. É preciso verificar o que regula a atividade de SPPL3.
Nesse caso, fico curioso se tomar suplemento de glicosamina poderia aumentar o risco de demência.
Link pago do artigo: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adf5681
Segundo o resumo, vários processos biológicos estão envolvidos na fisiopatologia da doença de Alzheimer e das demências relacionadas, mas a compreensão dos mecanismos biológicos periféricos envolvidos nas fases mais iniciais ainda é limitada.
Este estudo usou uma plataforma proteômica em larga escala para investigar, em 10.981 adultos de meia-idade, a associação entre 4.877 proteínas plasmáticas e o risco de demência em 25 anos, e encontrou 32 proteínas plasmáticas relacionadas à demência envolvidas em homeostase proteica, imunidade, função sináptica e organização da matriz extracelular.
Entre elas, a associação de 15 proteínas com desfechos neurocognitivos clinicamente relevantes foi reproduzida em duas coortes independentes, e 12 das 32 estavam relacionadas a biomarcadores no líquido cefalorraquidiano de Alzheimer, neurodegeneração e neuroinflamação. Oito proteínas candidatas tiveram expressão anormal em tecido cerebral pós-morte de pacientes com Alzheimer, mas algumas proteínas mais fortemente associadas ao risco de demência, como GDF15, não foram detectadas nessas amostras de tecido cerebral.
Na análise de rede, a assinatura proteica de risco de demência foi caracterizada, em adultos de meia-idade cerca de 20 anos antes do início da demência, por desregulação de vias específicas de imunidade e homeostase proteica/autofagia, e, cerca de 10 anos antes, por coagulação anormal e sinalização do complemento. Com randomização mendeliana bidirecional de duas amostras, nove proteínas candidatas foram validadas geneticamente como marcadores de Alzheimer na meia-idade, e foi inferida a causalidade de SERPINA3 na patogênese do Alzheimer.
Isso parece literalmente ter a mesma causa que a “demência infantil”. Pelo que sei, a demência infantil recebeu esse nome porque tem sintomas parecidos, embora a causa seja diferente, e sua origem está em anomalias genéticas que levam ao acúmulo de proteínas no tecido nervoso e no cérebro.
Achava-se que era diferente, mas talvez não seja.
Há uma frase dizendo que “Yu e sua equipe descobriram anteriormente que pessoas com doenças imunológicas são mais vulneráveis ao Alzheimer mais tarde”; isso incluiria também problemas autoimunes adquiridos ao longo da vida, como alergias?
[2] Zhang, Y.-R. et al. Alzheimers Res. Ther. 14, 130 (2022)