O primeiro analgésico não opioide

• Com a aprovação do Journavx (suzetrigina) da Vertex Pharmaceuticals pela FDA, surgiu o primeiro analgésico pós-operatório baseado em um mecanismo não opioide
• O Journavx age por meio da inibição seletiva do canal de íons de sódio NaV1.8, bloqueando a própria transmissão dos sinais de dor nos nervos periféricos, e não no sistema nervoso central
• O medicamento é avaliado como uma solução inovadora para os problemas sociais ligados aos opioides, por não apresentar efeitos colaterais como dependência, tolerância e sintomas de abstinência
• O processo de desenvolvimento exigiu várias falhas ao longo do caminho e décadas de investimento em pesquisa, com triagem molecular de alta eficiência e melhorias de seletividade desempenhando papel central
• O Journavx ainda não foi aprovado para dor crônica, mas já se consolida como um primeiro passo importante para minimizar o uso de opioides

---

A história e os problemas dos analgésicos opioides desde o século XIX

• A invenção dos anestésicos revolucionou a medicina no século XIX, mas o alívio da dor pós-operatória continuou por muito tempo dependente dos opioides
• Os opioides apresentavam ação analgésica rápida, potente e ampla, superando muitos outros medicamentos em eficácia, mas também causavam problemas de dependência e overdose
• Os opioides funcionam ligando-se aos receptores opioides mu no cérebro para bloquear os sinais de dor
• O corpo humano produz opioides próprios, como endorfinas, mas seu efeito é muito temporário e fraco
• Os opioides também têm efeito de indução de prazer e, especialmente quando usados de forma inadequada, aumentam a liberação de dopamina no cérebro, elevando o risco de dependência
• O uso excessivo por longos períodos gera tolerância, enfraquece o sistema natural de opioides do corpo e cria um ciclo vicioso em que doses cada vez maiores se tornam necessárias

O início da regulação dos opioides

• No fim do século XIX, a popularização médica dos opioides avançou com diferentes substâncias como morfina, codeína e heroína, além do desenvolvimento da seringa hipodérmica
• Nos Estados Unidos, a prescrição ampla e o abuso de opioides como a heroína passaram a ser vistos como um problema social
• Em resposta, a regulação dos opioides começou com a promulgação do Harrison Narcotic Act em 1914

Soluções periféricas: o novo mecanismo do Journavx

• O Journavx (suzetrigina) atua de forma diferente dos opioides tradicionais, agindo nos nervos periféricos, e não no cérebro
• O medicamento bloqueia especificamente o canal de íons de sódio NaV1.8, suprimindo a transmissão de sinais nos nociceptores periféricos
• Em vez de bloquear os sinais de dor no cérebro, ele impede a própria geração do sinal de dor, evitando efeitos colaterais do sistema nervoso central ou indução de euforia
• Como o canal NaV1.8 quase não está presente no sistema nervoso central, o Journavx não provoca dependência nem efeitos colaterais como depressão respiratória ou redução da frequência cardíaca

As dificuldades no desenvolvimento de analgésicos não opioides

• A dor não é uma condição de causa única, mas uma via de sinalização complexa relacionada a várias funções do corpo, como pressão arterial, imunidade e respiração
• Em outros casos de desenvolvimento de medicamentos, como inibidores de TRPV1 e de nerve growth factor, surgiram efeitos contrários ao esperado como distúrbios de regulação da temperatura corporal e aceleração de danos articulares
• Considerando que a dor em si é um sinal de proteção do corpo, existe a dificuldade real de bloquear seletivamente apenas determinados sinais

Descoberta dos canais NaV e pesquisa genética

• A Vertex e outras empresas têm ampla experiência no desenvolvimento de fármacos baseados em canais iônicos e, com isso, descobriram que diversos canais de sódio, como NaV1.7 e NaV1.8, estão ligados à sinalização da dor
• Pacientes com defeitos em NaV1.7 apresentam dor extrema (síndrome do homem em chamas) ou insensibilidade congênita à dor, o que comprovou geneticamente o papel desse canal na dor
• No entanto, medicamentos que bloqueavam completamente o NaV1.7 fracassaram nos ensaios clínicos. Descobriu-se que a deficiência desse canal estava ligada, na verdade, ao aumento da produção de analgésicos naturais do corpo (encefalinas)

O papel do NaV1.8 e a obtenção de seletividade

• Estudos de mutações genéticas também confirmaram que o canal NaV1.8 é uma via importante na transmissão de sinais de dor
• Ele está presente quase exclusivamente nos nervos periféricos, o que indica a possibilidade de mirá-lo sem preocupação com efeitos centrais
• Em experimentos com camundongos, a ausência de NaV1.8 levou a uma redução acentuada da atividade nervosa relacionada à dor

A triagem de alta eficiência da Vertex e a descoberta do medicamento

• Com tecnologias como a E-VIPR, a Vertex conseguia analisar mais de 50 mil compostos por dia e realizou a triagem de milhões de moléculas para encontrar candidatos que atuassem seletivamente apenas no NaV1.8 entre os 9 principais canais de sódio
• Candidatos de terceira geração (VX-150, VX-128, VX-961) falharam clinicamente, e houve repetidas interrupções por efeitos colaterais e problemas de tolerância
• Por fim, o VX-548 (suzetrigina) demonstrou excelente seletividade e eficácia, comprovando nos estudos clínicos de fase 2/3 efeito no tratamento da dor aguda e minimização de efeitos colaterais
• Recebeu da FDA designações de revisão acelerada como Fast Track e Breakthrough Therapy
• Em janeiro de 2025, com a aprovação final da FDA, tornou-se o primeiro analgésico agudo não opioide a ser comercializado

Limitações e direções futuras

• O Journavx ainda não foi aprovado nem suficientemente validado para a indicação de dor crônica
• Sua eficácia foi demonstrada principalmente em estudos clínicos de dor aguda pós-operatória com foco em mulheres, especialmente em cirurgias de joanete e abdominoplastia
• No sistema de seguros dos Estados Unidos, a cobertura ainda é incerta, e o custo é alto em comparação com combinações baratas de opioides com acetaminofeno
• Em termos de duração do efeito e eficácia, ele ainda não supera as combinações opioides tradicionais
• A Vertex está pesquisando bloqueadores de NaV1.8 de próxima geração, mais potentes e seletivos, além de upgrades combinados com NaV1.7
• Desenvolvido após 27 anos de P&D, bilhões de dólares, milhões de compostos e dados de milhares de pacientes, o Journavx é um resultado condensado da moderna biotecnologia farmacêutica

Conclusão

• O Journavx (suzetrigina) surge como o primeiro analgésico não opioide capaz de substituir os efeitos sociais nocivos causados pelos opioides
• Embora ainda tenha limitações, a expectativa é que funcione como marco inicial de uma transformação inovadora para pacientes com dor e para o ambiente de saúde

[GN⁺]

Comentários no Hacker News

• Em geral, as pessoas chamam acetaminophen (paracetamol) e ibuprofen de analgésicos, mas quero destacar que este medicamento é de uma classe completamente diferente; é impressionante que seja tão eficaz quanto opioides e tenha menos efeitos colaterais. Parece muito significativo ser o primeiro analgésico não opioide que pode ser usado após cirurgia. Quando fiz uma cirurgia de hérnia, tive uma constipação terrível por causa dos opioides, então penso que teria sido ótimo se esse remédio existisse naquela época.
  • Imagino que muita gente fique confusa por causa dos dois nomes, acetaminophen e paracetamol. Eu mesmo fiquei perdido até os 64 anos por não conseguir encontrar paracetamol nos EUA, e sinto que essa dupla nomenclatura causa um incômodo pequeno, mas acumulado.
  • Fico em dúvida se é mesmo correto dizer que é o primeiro analgésico não opioide disponível para uso pós-operatório. Em vários países, o Metamizole já é usado como primeira linha para dor pós-operatória. Só que o Metamizole tem um efeito colateral muito raro de agranulocitose, e o risco varia conforme etnia ou características genéticas, então em alguns países ele é proibido e em outros é vendido sem receita.
  • Já quebrei um dente por causa de pedra nos rins. Pedra nos rins foi a experiência mais dolorosa que já tive, e recebi opioides para dor, o que me deu uma constipação severa. Para aliviar isso, comi ameixas sem caroço, mas descobri que uma ainda tinha caroço, e ao mastigar acabei danificando um dente fraco (que no fim foi substituído por um implante).
  • Depois de colocar um implante, me receitaram Ketorolac, um analgésico da classe dos NSAIDs, e ele funcionou muito melhor do que os pequenos comprimidos de morphine que recebo hoje em dia. O Ketorolac pesa um pouco nos rins, mas não é tão agressivo para o estômago. Porém, é perigoso porque, se a dose for tomada de forma errada ou se a pessoa tiver metabolismo comprometido, pode causar efeitos colaterais fatais como insuficiência renal e hemorragia gástrica. Não acho que esse novo analgésico vá ser mais eficaz que o Ketorolac, mas talvez seja menos arriscado.
  • Compartilho um artigo interessante dizendo que recentemente foi esclarecido o mecanismo pelo qual o principal metabólito do acetaminophen atua nos canais de sódio artigo relacionado
• O título da matéria é “primeiro analgésico não opioide”, mas na prática acho que seria mais correto algo como “primeiro analgésico nociceptivo não opioide”. Dor nociceptiva é a dor que vem de dano real ao tecido, e é diferente de dor neuropática (dor de cabeça, inflamação etc.). Material de referência Glossário de Terminologia da Associação Internacional para o Estudo da Dor
  • Como alguém com formação em neurociência, essa explicação dos termos não bate com o meu entendimento. Inflamação também é dor nociceptiva, e os NSAIDs reduzem a inflamação e, com isso, a dor. A maior parte das lesões teciduais vem acompanhada de inflamação. Já a dor neuropática surge de lesão no próprio nervo, e os NSAIDs não funcionam nem um pouco nesse caso (quem já teve ciática deve saber bem).
  • Fico curioso se essa explicação terminológica iria como subtítulo abaixo do título.
  • Em artigo científico esses termos fazem sentido, mas duvido que o público geral se identifique muito. Se o título ficar técnico demais, isso pode até diminuir o interesse; em notícias e redes sociais, praticamente todo mundo já ouviu falar de opioides.
• Acho que a área médica precisa levar mais a sério o fato de que cada pessoa tem uma tolerância à dor diferente. Minha esposa, minha filha e eu temos tolerância muito alta e já recusamos anestesia em tratamento. Nunca tomei opioides depois de cirurgia, nem quando extraí os dentes do siso. Já outro filho meu é extremamente sensível à dor e fica ansioso até para trocar brincos. A visão dele sobre necessidade de anestesia é totalmente diferente da minha e da minha filha. Eu quase não vejo necessidade de anestesia além de situações controladas pelo paciente, mas meu filho pode entrar em pânico por causa da dor. Mesmo assim, nunca vi anestesistas perguntarem “quanto de dor você costuma aguentar?”
  • Lembro que, ao longo da vida, até estourar uma espinha doía demais, e foi chocante porque ninguém me avisou disso. Fiquei curioso sobre a correlação entre tolerância à dor e ansiedade.
  • Recomendo ler um pouco sobre criação de filhos.
  • Tenho dúvidas sobre a explicação de que alta tolerância à dor é algo inato e que sua filha apenas não ganhou na loteria genética.
• Sobre o tanezumab, um inibidor do nerve growth factor, ele alivia a dor, mas houve casos em que pacientes com artrite, por não sentirem dor, usaram mais as articulações e acabaram piorando o quadro mais rapidamente. Depois disso, houve ensaios clínicos com doses menores e condições restritas, mas a aprovação da FDA foi recusada. Eu entendo esse ponto, mas sinceramente tenho sentimentos mistos.
  • Para os animais, a dor é um sinal de que o corpo está sendo lesionado. A lição aqui é que, se você elimina esse sinal (a dor), o dano pode continuar acontecendo.
  • Por outro lado, a velha aspirina não é só um analgésico eficaz, mas também tem efeito de reverter a perda de cartilagem na osteoartrite estudo, além de proteger o coração. Como ela pode pesar no estômago, foram desenvolvidas alternativas, e essas alternativas acabaram causando efeitos colaterais graves como infarto e AVC (rofecoxib, valdecoxib etc.). No fim, a FDA chegou a declarar que “non-aspirin NSAIDs aumentam o risco de infarto e AVC” comunicado da FDA. Assim como um dia se reconsiderou o erro de usar margarina no lugar da manteiga, acho que ainda vamos reavaliar as tentativas de substituir a aspirina.
  • O fato de a FDA se meter no consentimento entre médico e paciente (fornecendo informação explicativa) não me deixa com sentimentos mistos. Na minha visão, o sofrimento e o desconforto causados por excesso de cautela são responsabilidade da FDA.
  • Talvez pesquisas futuras tentem doses ainda menores. Claro, imagino que os pesquisadores já estejam considerando isso suficientemente.
• Não entendi o título da matéria. Mesmo olhando meu próprio prontuário, já existem vários analgésicos não opioides, como gabapentin e ibuprofen; o próprio texto inclusive compara com ibuprofen. Fora o ponto de ser “adequado para uso pós-operatório”, não vejo esse novo remédio como algo tão revolucionário, e o título cheira mais a caça-cliques. Se for algo como um paracetamol melhorado, já seria uma inovação bem-vinda, mas o rótulo de “primeiro do mundo” parece exagerado.
  • gabapentin é um anticonvulsivante, e ibuprofen e paracetamol são anti-inflamatórios. Eles têm efeito de suprimir a dor, mas tecnicamente não são “analgésicos”, então o título da matéria estaria correto.
  • Encontrei um artigo recente da The New Yorker que explica muito bem esse assunto link do artigo
• Acho curioso que o autor da matéria tenha escolhido um título desses mesmo já existindo NSAIDs e paracetamol (acetaminophen). Fiquei pensando se deixei passar alguma coisa. (Adendo) A dúvida foi esclarecida no comentário ao lado: NSAID significa medicamento anti-inflamatório não esteroidal.
• Sempre me surpreende como o assunto kratom (Mitragyna speciosa) vive ficando de fora dessas discussões. Além de ser um analgésico potente, também ajuda a aliviar sintomas de abstinência de opioides. Nos EUA ele ainda é parcialmente permitido por lei, e em vários países vem sendo cada vez mais proibido ou regulado por poder ser usado de forma recreativa. Dizem que não causa uma euforia tão extrema quanto os opioides e que também vicia menos. É uma pena que, por falta de incentivo das farmacêuticas, medicamentos de origem vegetal não sejam mais pesquisados e aproveitados.
  • Aponta-se que kratom é opioide.
• Título enganoso. Já existem pelo menos duas classes de analgésicos não opioides em uso há muito tempo Analgésico na Wikipédia
  • Não acho que o título seja enganoso, embora isso possa ser diferença linguística e cultural. Em alguns países, a palavra painkiller é usada apenas para analgésicos “fortes”, e não inclui coisas como ibuprofen. Então eu pensei imediatamente em “um analgésico forte de classe não opioide”.
  • Pode até ser caça-cliques, mas é um tema tão universal que realmente chama muita atenção. Ainda assim, é diferente de um clickbait negativo no estilo “este segredo que os médicos não querem que você saiba”.
• Compartilho uma matéria dizendo que os resultados de fase 2 do novo medicamento citado nesta reportagem não foram muito bons artigo relacionado. Na Europa, a dor pós-operatória já é controlada com metamizole, então fico curioso para saber se o novo suzetrigine é mais eficaz do que o metamizole.
• Acho que só vamos saber o resultado quando começar a ser prescrito de verdade. Se quiser ver que tipo de resultado um analgésico “sem potencial de vício” pode trazer, recomendo a série Dopesick.