O primeiro analgésico não opioide
(worksinprogress.news)- O alívio da dor pós-operatória dependeu por muito tempo de opioides, mas surgiu uma alternativa quando a FDA aprovou o Journavx(suzetrigine), da Vertex Pharmaceuticals, em janeiro de 2025
- Os opioides suprimem sinais de dor por meio do mu opioid receptor no cérebro, ao mesmo tempo em que estimulam circuitos de recompensa, deixando alguns pacientes em risco de dependência, tolerância, abstinência e depressão respiratória e cardíaca
- O Journavx não atua no sistema nervoso central; ele bloqueia seletivamente o canal de íons de sódio NaV1.8 em nociceptores periféricos, interrompendo o sinal de dor antes que ele chegue ao cérebro
- Com o E-VIPR, a Vertex realizava mais de 50.000 testes por dia e triou milhões de moléculas; após os fracassos de VX-150, VX-128 e VX-961 entre 2018 e 2022, desenvolveu o VX-548 como suzetrigine
- Ainda não foi aprovado para dor crônica e também não foi superior à combinação opioide-acetaminofeno, mas se tornou uma próxima opção realista para reduzir o uso de opioides
Por que era necessário um novo analgésico
- Mesmo após o surgimento da anestesia no século XIX, o alívio da dor pós-operatória dependeu por muito tempo de opioides
- Os opioides agiam de forma rápida, potente e ampla, mas deixaram por décadas problemas de dependência e overdose
- Em janeiro de 2025, a FDA aprovou o Journavx(suzetrigine), da Vertex Pharmaceuticals
- É o primeiro analgésico não opioide adequado para o tratamento da dor pós-operatória
- Nos ensaios clínicos, não apareceram sinais de abuso de medicamentos, tolerância ou abstinência associados a opioides
Como os opioides atuam na dor e nos circuitos de recompensa
- Os opioides são usados principalmente para tratar a dor nociceptiva (nociceptive pain), causada por lesão tecidual
- A lesão tecidual ativa nociceptores (nociceptors)
- Os nociceptores enviam sinais ao cérebro e à medula espinhal, e o cérebro cria a sensação localizada de dor
- Opioides tradicionais imitam componentes do ópio derivados da papoula e atuam no mu opioid receptor do sistema nervoso central, incluindo o cérebro
- Ao se ligarem ao receptor, suprimem os sinais de dor que sobem a partir dos nociceptores no local da lesão
- Mesmo havendo lesão tecidual, impedem que o cérebro produza a sensação de dor
- O corpo humano também produz opioides naturais, como endorfinas, mas eles são mais fracos e de ação mais curta do que opioides prescritos
- Opioides naturais são degradados rapidamente, permanecem localmente e são liberados de forma breve e controlada
- Opioides prescritos inundam o cérebro em doses mais altas e permanecem por horas
- Opioides não apenas reduzem a dor; também provocam prazer
- Quando o mu opioid receptor nos circuitos de recompensa é ativado, a liberação de GABA diminui
- Como o GABA inibe menos os neurônios produtores de dopamina, a dopamina aumenta
- Opioides sintéticos adequadamente prescritos não causam grandes problemas para a maioria dos pacientes, mas alguns podem experimentar uma forte elevação de dopamina e euforia por fatores genéticos ou administração inadequada
- Com o uso crônico, a produção de opioides naturais diminui e os receptores ficam dessensibilizados
- O paciente desenvolve tolerância, precisando de doses mais altas para se sentir normal
Como os opioides se tornaram substâncias controladas nos EUA
- No século XIX, foram criados morfina, codeína e heroína, e também foi inventada a seringa hipodérmica
- Na virada do século, em Boston, 15% das prescrições manipuladas eram de opioides
- Eram usados para uma variedade de sintomas, de cólicas menstruais a tosse infantil
- Estimava-se que até 300.000 americanos, 0,5% da população, fossem dependentes de ópio
- Leis estaduais de proibição de narcóticos aumentaram, e a comunidade médica também passou a se preocupar com a prática de fornecer livremente drogas viciantes
- Em 1914, com a aprovação do Harrison Narcotic Act, o ópio e os opiáceos se tornaram as primeiras substâncias controladas dos EUA
A abordagem periférica do Journavx
- O Journavx não atua dentro do sistema nervoso central como os opioides; ele mira um canal de íons de sódio específico em nociceptores periféricos
- Canais de íons de sódio, potássio e cálcio funcionam como pequenas portas embutidas na membrana dos neurônios
- Quando a porta se abre, íons entram e saem, e o neurônio dispara
- O sinal elétrico é transmitido para a próxima célula
- Nos nociceptores, há principalmente três canais de sódio: NaV1.7, NaV1.8 e NaV1.9
- A suzetrigine bloqueia seletivamente o NaV1.8, impedindo que nociceptores enviem sinais de dor ao cérebro
- Se os opioides impedem o cérebro de receber sinais de dor, o Journavx impede os neurônios de transmitir esses sinais
- Em vez de suprimir a dor de cima para baixo, reduz a dor de baixo para cima
- O NaV1.8 quase não existe no sistema nervoso central, de modo que a suzetrigine não tem efeito significativo no cérebro
- A euforia induzida por opioides não ocorre
- É possível evitar efeitos colaterais típicos dos opioides, como dependência e abuso, além de depressão respiratória e cardíaca
Por que descobrir alvos para dor foi difícil
- A dor não é uma doença com uma única causa biológica clara, mas um sintoma amplo que surge de vias complexas e sobrepostas
- Muitas vias da dor estão entrelaçadas com funções fisiológicas essenciais, como pressão arterial, resposta imune e respiração
- É difícil isolar alvos que possam ser bloqueados sem danos colaterais
- O TRPV1 é um exemplo clássico de fracasso
- Também chamado de receptor de capsaicina, está envolvido na dor sentida ao comer alimentos picantes
- Em ensaios clínicos, inibidores de TRPV1 reduziram a dor, mas prejudicaram a regulação da temperatura corporal
- Um participante de um estudo teve febre de 104 graus Fahrenheit por várias horas
- O tanezumab, um inibidor do fator de crescimento nervoso, também revelou problemas
- Reduziu dores inflamatórias, como as da osteoartrite
- Em ensaios de Phase III, apareceu o efeito colateral de osteoartrite rapidamente progressiva
- É possível que os pacientes tenham usado em excesso articulações com menos dor, acelerando o dano
- A FDA acabou se opondo à aprovação
- A dor causa sofrimento excessivo, mas também é um sinal de alerta importante do corpo; por isso, o desenvolvimento de analgésicos precisa preservar seletivamente essa função de alerta
A descoberta dos canais NaV e a decepção com o NaV1.7
- Historicamente, a Vertex se concentrou no desenvolvimento de medicamentos que miram canais iônicos
- Canais iônicos têm papel importante na sinalização celular
- Compostos que atuam em canais iônicos podem produzir efeitos fisiológicos grandes e rápidos
- No início dos anos 2000, dois pesquisadores descobriram independentemente a relação entre canais de sódio NaV e a experiência da dor
- Stephen Waxman, da Yale School of Medicine, estudou pacientes do Alabama com erythromelalgia, ou síndrome de “Man on Fire”
- Os pacientes sentem uma dor intensa de queimação mesmo com calor leve, como usar um suéter ou sapatos
- Waxman associou esse fenômeno a mutações no gene SCN9A, envolvido na produção do canal NaV1.7
- Geoff Woods, do St. James’s University Hospital in Leeds, observou analgesia congênita em uma comunidade Pakistani específica
- Isso também foi associado a mutações no gene SCN9A
- Esses indivíduos eram normais exceto por não sentirem dor, tornando-se um poderoso caso de validação de alvo farmacológico
- Mas inibidores de NaV1.7 fracassaram em aliviar a dor em ensaios clínicos
- Descobriu-se que a deficiência congênita de NaV1.7 amplifica a produção de um analgésico natural chamado enkephalin, em vez de eliminar o próprio sinal de dor
- Para reproduzir esse efeito com um medicamento, seria necessário bloquear completamente o canal, o que não era prático
O desenvolvimento muda de direção para o NaV1.8
- Pesquisadores voltaram a atenção para outro canal promissor, o NaV1.8
- Em 2015, descobriu-se que pacientes com Brugada syndrome, caracterizada por ritmos cardíacos anormais e morte súbita cardíaca, também tinham mutações no gene que codifica o NaV1.8
- Ainda assim, o NaV1.8 continuou sendo um alvo promissor
- O trabalho de Woods forneceu evidências genéticas de que mutações no NaV1.8 afetam sinais de dor
- Pesquisadores da University of Alcalá confirmaram que camundongos modificados para não ter canais NaV1.8 apresentavam pouquíssima atividade neural espontânea após lesão
- O NaV1.8 existe quase exclusivamente no sistema nervoso periférico, não no cérebro, o que poderia limitar efeitos colaterais centrais
O processo de triagem e otimização da Vertex
- Pesquisadores da Vertex usaram a tecnologia E-VIPR de Negulescu para encontrar inibidores de NaV1.8
- Ela permitia realizar mais de 50.000 testes por dia
- Foi usada para encontrar compostos que bloqueassem o NaV1.8 sem afetar outros canais iônicos
- No corpo humano, são conhecidos nove canais de sódio dependentes de voltagem
- Cada canal tem características próprias de abertura e fechamento rápidos e sensibilidade à voltagem
- A triagem em massa era importante para encontrar um medicamento adequadamente seletivo
- A Vertex triou milhões de compostos ao longo de 10 anos até encontrar uma família promissora de moléculas
- Depois, passou mais 10 anos realizando dezenas de milhares de triagens para maximizar eficácia e seletividade
- Entre 2018 e 2022, o desenvolvimento de três gerações de inibidores de NaV1.8 foi interrompido
- Ao contrário de NaV1.7, TRPV1 e inibidores do fator de crescimento nervoso, nenhuma falha fatal apareceu em toda a via do NaV1.8, então a pesquisa continuou
Do VX-548 à aprovação do Journavx
- O processo iterativo de desenvolvimento gerou o VX-548, muito mais seletivo e potente do que os candidatos anteriores
- Em 2022, dois estudos de prova de conceito de Phase II produziram resultados positivos
- Em 2024, ensaios de Phase III verificaram que o VX-548 era eficaz no tratamento da dor aguda e tinha poucos efeitos colaterais
- A FDA concedeu ao VX-548, depois suzetrigine, as designações Fast Track e Breakthrough Therapy
- São procedimentos para acelerar o desenvolvimento e a análise de inovações médicas importantes
- Em 30 de julho de 2024, a FDA aceitou o pedido de aprovação de novo medicamento da Vertex e o classificou para revisão prioritária
- Exatamente seis meses depois, em 30 de janeiro de 2025, a FDA o aprovou
- A suzetrigine é vendida sob a marca Journavx
- Tornou-se o primeiro analgésico não opioide para o tratamento de dor aguda
Limitações e lugar no uso real
- O Journavx não é uma solução universal
- Ainda não foi testado nem aprovado para tratar dor crônica, que afeta mais de 20% dos americanos
- Entre 85% e 98% dos participantes dos ensaios clínicos eram mulheres
- A proporção de participantes mulheres está relacionada a modelos cirúrgicos comuns em estudos de analgésicos
- São usados com frequência modelos cirúrgicos como bunionectomy e abdominoplasty, ou “tummy tuck”
- Esses procedimentos são realizados predominantemente em mulheres
- Desde 2022, o No Pain Act, de apoio bipartidário, exige que Medicare e outros seguros de saúde governamentais cubram essa classe de medicamentos em ambientes de cirurgia ambulatorial
- A cobertura por seguros privados ainda está em fluxo
- Sem seguro, uma semana de Journavx custa cerca de US$ 230
- Combinações de baixa dose de opioide-acetaminofeno custam por volta de US$ 10 a US$ 20
- Nos ensaios clínicos, o Journavx não foi superior à combinação opioide-acetaminofeno
- Todd Bertoch, anestesiologista que participou do ensaio de Phase III da suzetrigine, vê o medicamento não como um substituto completo dos opioides, mas mais como um primeiro passo rumo à minimização do uso de opioides
- Quando paracetamol e ibuprofen não são suficientes, agora é possível prescrever Journavx como a próxima alternativa em vez de um opioide de potência baixa a moderada
Próximas direções de desenvolvimento e investimento acumulado
- Cientistas da Vertex continuam a triagem e o desenvolvimento iterativo para encontrar bloqueadores de NaV1.8 mais potentes e seletivos
- A complementaridade com inibidores de NaV1.7 também está sendo investigada
- Um ensaio clínico de Phase III da suzetrigine para neuropatia periférica diabética está em andamento
- Essa indicação inclui dor crônica
- O Journavx é o resultado de 27 anos, bilhões de dólares e a triagem de milhões de moléculas
- Dados de dezenas de macacos e ratos, além de mais de 2.400 pacientes cirúrgicos, entraram no desenvolvimento
- O resultado é um único comprimido azul de 50mg
- A Vertex continuou financiando um desenvolvimento com avanços graduais lentos e reveses frequentes, e o resultado foi a aprovação do primeiro analgésico não opioide
1 comentários
Opiniões no Hacker News
Acetaminofeno/paracetamol e ibuprofeno também são chamados no dia a dia de “analgésicos”, mas este medicamento é de outra classe, e o surpreendente é que ele pode produzir efeito analgésico em nível de opioide sem alguns dos efeitos colaterais
O ponto principal é que ele é o primeiro analgésico não opioide que pode ser usado em situações como o pós-operatório
Depois de uma cirurgia de hérnia, eu teria gostado de ter um remédio desses, e acho que teria querido muito evitar a constipação causada pelos opioides naquela época
Só fui entender isso direito este ano, aos 64 anos, e antes eu ficava confuso toda vez que ia a uma farmácia nos EUA e não conseguia encontrar paracetamol
Em muitos países, metamizole é usado como medicamento de primeira linha para dor pós-operatória
No entanto, o metamizole pode causar agranulocitose muito raramente, e há suspeita de que o risco possa variar conforme a composição genética da população
Isso também pode explicar por que ele é proibido em alguns países, enquanto em outros pode ser comprado como medicamento isento de prescrição
Tive pedra nos rins no ano passado, foi de longe a coisa mais dolorosa que já experimentei, e recebi analgésicos opioides, que me causaram constipação
Para resolver isso, comi ameixas sem caroço, mas uma delas ainda tinha caroço, e no fim danifiquei um dente
Era um dente já fraco mesmo, então eu teria que trocá-lo por um implante de qualquer forma
Ketorolac é um anti-inflamatório não esteroidal (NSAID), mas, embora não pese tanto no estômago, pesa bastante nos rins
Ainda assim, é um medicamento perigoso se você não seguir a forma de uso ou se tiver um metabolismo que não lida bem com ele
A janela terapêutica é tão estreita que não se deve tomar 2 comprimidos de uma vez, pois isso pode levar a insuficiência renal, sangramento gastrointestinal e efeitos colaterais com risco de vida
Acho difícil acreditar que o novo analgésico seja superior a isso; ele pode ser menos perigoso, mas tenho muita dúvida de que seja mais eficaz
https://medicalxpress.com/news/2025-06-acetaminophen-discove...
Para o título aqui, “primeiro analgésico não opioide para dor nociceptiva” parece melhor do que “primeiro analgésico não opioide”
Dor nociceptiva é a dor causada por dano real ao tecido, e é diferente de dor neuropática, como dor de cabeça ou inflamação
Nesses casos, é possível tomar anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), que não são opioides
https://www.iasp-pain.org/resources/terminology/
A definição pode ter mudado, mas inflamação é um exemplo de dor nociceptiva, e NSAIDs aliviam a dor ao reduzir a inflamação
A maioria das lesões teciduais também vem acompanhada de inflamação
Já a dor neuropática surge por dano ao próprio nervo, e, como qualquer pessoa que já teve ciática ou algum outro encarceramento nervoso pode dizer, NSAIDs são totalmente inúteis nesse caso
Por outro lado, quase todo mundo provavelmente já ouviu a palavra opiates no jornal da noite ou nas redes sociais
Acho que a área médica precisa levar mais a sério o fato de que cada pessoa tem uma tolerância à dor diferente
Minha esposa, minha filha e eu lidamos bastante bem com dor
Por curiosidade, já recusei anestesia em tratamento de cárie, e antes de uma cirurgia abdominal recusei alguns analgésicos
Nunca tomei opioides depois de cirurgia, inclusive quando extraí sisos inclusos
Por outro lado, meu outro filho é muito sensível e fica ansioso só de trocar um brinco
A forma como eu uso anestesia e a forma como meu filho precisa dela são completamente diferentes
Eu não entendo muito bem para que serve a anestesia além de impedir que o paciente se mexa, mas meu filho poderia entrar em um ataque de pânico completo por causa da dor
Ainda assim, nunca vi um anestesista perguntar: “quão bem você tolera dor?”
Agora fiquei curioso sobre a correlação entre baixa tolerância à dor e ansiedade
O caso de inibidores do fator de crescimento nervoso como o tanezumab é complicado
O tanezumab reduziu dores inflamatórias, como as da osteoartrite, mas nos estudos de fase 3 apareceu um efeito colateral infeliz chamado osteoartrite rapidamente progressiva
Os pesquisadores presumiram que, como a dor dos pacientes diminuiu, eles usaram em excesso as articulações com artrite, e isso teria acelerado o dano
Depois fizeram estudos adicionais com doses mais baixas e restrições, mas a FDA acabou se opondo à aprovação
Dá para entender, mas ao mesmo tempo é uma parte realmente frustrante
Se você elimina a dor que funciona como um sinalizador, o dano continua
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S03785...
Considerando ainda o efeito cardioprotetor, isso pesa ainda mais
Mas, pelo fato de poder causar desconforto gastrointestinal em algumas pessoas, foram desenvolvidos todos os tipos de alternativas com efeitos colaterais graves, incluindo até infarto e AVC
Medicamentos como rofecoxib e valdecoxib são exemplos
Há 10 anos, a própria FDA emitiu uma recomendação ampla dizendo que “NSAIDs não aspirina aumentam o risco de infarto e AVC”
https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-d...
Acho que um dia vamos olhar para a tentativa de substituir a aspirina por esses medicamentos da mesma forma que hoje olhamos para a troca da manteiga pela margarina e da gordura saturada pela gordura trans
A agência não assume responsabilidade alguma pela dor e pelo sofrimento causados por cautela excessiva
Claro que provavelmente já analisaram isso e vão levar em conta
O título é confuso. Só olhando meu histórico médico, já há alguns analgésicos não opioides. Existe Gabapentin, e existe ibuprofeno
Além disso, o próprio artigo compara com ibuprofeno
É algo como: “Se paracetamol e ibuprofeno não proporcionarem alívio suficiente da dor, agora o Journavx pode ser prescrito como a próxima alternativa em vez de opioides fracos ou de intensidade moderada”
A parte “adequado para tratar dor pós-operatória” não é algo que deveria ser cortado em nome de um título melhor
Só deixa a primeira frase com ainda mais cheiro de caça-cliques
Isto está mais para um paracetamol melhor; é um medicamento excelente e necessário, mas não é o primeiro do mundo
Eles de fato são eficazes para reduzir a dor, mas tecnicamente não são “analgésicos”
Por isso acho que o título está correto
https://www.newyorker.com/magazine/2025/06/02/the-radical-de...
É interessante que o autor tenha escolhido esse título apesar de já existirem NSAIDs e paracetamol, isto é, acetaminofeno
Este último é mencionado no artigo, mas só no contexto de uso combinado com opioides
Estou deixando passar alguma coisa?
Edição: obtive a resposta em um comentário irmão
[1]: Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs
Sempre me surpreende que Kratom não apareça com mais frequência em conversas como esta
https://en.wikipedia.org/wiki/Mitragyna_speciosa
Além de ser um analgésico potente, também ajuda no manejo da abstinência de opioides
Pelo que sei, seu consumo ainda é até certo ponto legal nos EUA, mas outros países estão caminhando, em graus variados, para a proibição
Isso porque pode ser usado para fins recreativos, embora não se saiba que produza uma euforia tão forte quanto a dos opioides, e pode causar dependência
Ainda assim, não se considera que a abstinência seja tão severa quanto a dos opioides
No geral, acho que infelizmente é um medicamento pouco estudado e subutilizado
Considerando que as farmacêuticas têm pouco incentivo para pesquisar medicamentos fitoterápicos, isso não surpreende
Isto é caça-cliques. Há pelo menos duas classes de analgésicos não opioides usadas há muito tempo
https://en.wikipedia.org/wiki/Analgesic
A palavra “painkiller” dá a impressão de ser usada apenas para alívio de dores fortes, e não incluir coisas como ibuprofeno
Por isso pensei imediatamente em um bloqueador de dor não opioide, não em um simples aliviador de dor
Este artigo diz que os resultados dos estudos de fase 2 não foram muito bons
https://www.painnewsnetwork.org/stories/2024/12/23/more-lack...
Como outra pessoa nesta thread disse, na Europa já existe o metamizol para dor pós-operatória
Alguém sabe se a suzetrigina é mais eficaz que o metamizol?
Alguém que entenda de farmacologia melhor do que eu poderia explicar como a suzetrigina se compara ao ambroxol em dose alta?
Ambos são bloqueadores de Nav1.8, e na Alemanha é possível comprar ambroxol em grande quantidade, barato e sem receita
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6494067/