FDA aprova o primeiro tratamento para anemia falciforme baseado em CRISPR no mundo

• Na sexta-feira, o FDA aprovou o primeiro medicamento baseado em CRISPR do mundo, o Casgevy, criando uma potencial opção de tratamento para a anemia falciforme, uma doença sanguínea hereditária
• O Casgevy, desenvolvido pela Vertex Pharmaceuticals e pela CRISPR Therapeutics, é visto como um resultado da tecnologia de edição genética capaz de corrigir mutações no DNA com precisão
• Em ensaios clínicos, mostrou efeito na eliminação das crises severas de dor recorrentes em pacientes com anemia falciforme
• Cerca de 100 mil pessoas nos EUA são afetadas pela anemia falciforme, e a maioria dos pacientes é negra
• O nome científico do Casgevy é exa-cel, e ele foi projetado para que a modificação genética dure por toda a vida, embora sua duração real precise ser acompanhada por vários anos

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Aprovação do primeiro medicamento CRISPR, Casgevy

• Na sexta-feira, o FDA aprovou o primeiro medicamento do mundo baseado em edição genética CRISPR
• O novo tratamento Casgevy é destinado à anemia falciforme, uma doença sanguínea crônica hereditária
• As desenvolvedoras são a Vertex Pharmaceuticals e a CRISPR Therapeutics
• Esta aprovação é um caso em que uma tecnologia capaz de corrigir mutações no DNA de forma eficiente e precisa levou a um tratamento para doenças genéticas

Eficácia clínica e desafio do acompanhamento

• Em ensaios clínicos, o Casgevy mostrou efeito na eliminação das crises debilitantes de dor recorrentes causadas pela anemia falciforme
• A anemia falciforme afeta cerca de 100 mil pessoas nos EUA, e a maioria dos pacientes é negra
• O nome científico do Casgevy é exa-cel
• A modificação genética possibilitada pelo CRISPR foi projetada para durar por toda a vida, por isso o Casgevy é chamado de tratamento potencial
• Se isso realmente dura a vida toda deverá ser confirmado por meio de anos de acompanhamento

[GN⁺]

Opiniões do Hacker News

• A Ohalo (empresa da qual Dave Friedberg é atualmente CEO) recebeu recentemente aprovação para batatas editadas com CRISPR
  Uma delas aumenta a concentração de betacaroteno para melhorar o valor nutricional, e a outra reduz os níveis de glicose e frutose para diminuir a deterioração das batatas durante o armazenamento refrigerado
  https://thespoon.tech/gene-edited-food-startup-ohalo-emerges...

  • Se fosse eu, acho que teria feito o melhoramento para aumentar mais a proteína da batata. Pelos critérios de aminoácidos essenciais, ela chega bem perto de um substituto para a proteína da carne, e talvez seja por isso que batatas sejam gostosas
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6245118/
    Dizem que, entre os 10 tipos de proteína vegetal incluídos na análise, só a proteína da batata atende a todos os requisitos de aminoácidos essenciais da WHO/FAO/UNU. Fico curioso para saber qual é hoje a melhor opção em termos de perfil proteico vegano
  • É interessante, mas é uma pena que seja uma solanácea. Fico curioso se eles também estão trabalhando em outros produtos agrícolas além da batata, ou se estão focados só nela
  • Reduzir o teor de glicose e frutose é algo bem impressionante. Faz imaginar como seria se algum dia pudéssemos modificar maçãs para produzir aspartame em vez de açúcar
  • A segunda característica lembra o Flavr Savr (https://en.m.wikipedia.org/wiki/Flavr_Savr)
    Parece provável que a conservação melhore, mas o sabor piore
  • Fico curioso se a composição química do solo também muda de alguma forma em comparação com batatas comuns

• A aprovação do Lyfgenia veio acompanhada de um alerta de tarja preta de que pacientes tratados podem desenvolver câncer no sangue mais tarde
  Nos ensaios clínicos, duas pessoas morreram de câncer no sangue, mas a conclusão do estudo aponta que a causa do câncer não foi o Lyfgenia em si, e sim o condicionamento por quimioterapia feito antes do tratamento

  • Algum veículo certamente vai omitir convenientemente no título a parte de que “o Lyfgenia em si não foi a causa”, e como pouca gente realmente lê a matéria, só o boato deve se espalhar

• Hoje em dia há muito conteúdo sobre IA, e eu mesmo trabalho em uma área adjacente a IA, mas o que mais me anima são as futuras mudanças na medicina
  Espero por um futuro em que tratemos todas as doenças e, se quiserem, as pessoas possam até ter corpos de designer

  • Por que parar por aí?
    https://en.wikipedia.org/wiki/Eradication_of_suffering
  • Se essa ideia te agrada, talvez você goste de Crimes of the Future, do Cronenberg. É uma obra que representa de forma bastante estranha um futuro biotecnológico sem doenças, ou talvez de engenharia de órgãos
  • Corpos de designer ainda parecem estar bem distantes. Ainda assim, talvez consigamos resolver muitos tipos de câncer durante a nossa vida

• O gene que causa anemia falciforme confere imunidade parcial contra a malária, por isso não desapareceu das populações ao longo do tempo

  • Será que esse é mesmo o motivo? Ou será que as pessoas com esse gene simplesmente não ficam doentes a ponto de morrer antes de se reproduzirem?
  • Em humanos há três variantes do gene HBB, e quando a mutação falciforme está presente na variante expressa em adultos, ela causa a doença falciforme
    O tratamento aprovado pela FDA reativa o gene HBB fetal em adultos, e essa alteração no controle da expressão gênica basicamente impede a doença. É um trabalho muito bacana e transformador, mas, para ser amplamente usado, o preço precisa cair da casa dos 7 dígitos para a de 4 ou 5 dígitos. Isso pode levar décadas, então espero que surja logo uma alternativa mais eficiente
  • Correto, mas se há bons tratamentos contra a malária, como hydroxychloroquine ou atorvaquinone, fica difícil dizer que essa imunidade parcial ainda seja necessária
  • Mesmo assim, até as vacinas contra malária pouco confiáveis que existem hoje são mais eficazes e confiáveis contra a malária do que a anemia falciforme

• Sempre que leio sobre CRISPR, vejo preocupações de que edições fora do alvo possam causar vários problemas; fico curioso se isso já é um problema resolvido
  Não sou médico, mas tenho uma doença genética que talvez pudesse se beneficiar de um tratamento com CRISPR, então me interesso pelo assunto
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10034092/#:~:text=Although%20CRISPR%2FCas%20systems%20exhibit,may%20lead%20to%20adverse%20outcomes

• O processo funciona mais ou menos assim: coletam-se células-tronco do paciente; prepara-se um plasmídeo de DNA contendo o gene Cas9, o RNA-guia para a modificação genética desejada e um gene de resistência a antibiótico; depois ele é introduzido nas células-tronco coletadas por eletroporação
  Em seguida, elas são cultivadas em um meio com antibiótico, de modo que apenas as células com o plasmídeo sobrevivem, e as células geneticamente modificadas são multiplicadas e congeladas. O paciente passa por quimioterapia para remover as células-tronco defeituosas da medula óssea, e então as células-tronco modificadas são reinfundidas para repovoar a medula com células editadas por CRISPR
  Esse processo em si não é novo, e uma das maiores dificuldades é fazer a modificação genética chegar a todas as células afetadas do corpo. Por isso é muito mais fácil modificar geneticamente óvulos ou espermatozoides, já que, uma vez feita a alteração, ela será copiada para todas as novas células posteriores
  Outra técnica usa vírus inofensivos para entregar a modificação genética ao corpo, mas tem seus próprios compromissos. Vacinas de mRNA não se espalham por todas as células, mas as células que conseguem realizar a transcrição do mRNA produzem proteína-alvo suficiente para formar imunidade e, quando as células modificadas acabam morrendo, também não restam células produzindo a proteína da vacina

  • Fico curioso por que fazem a medula óssea sintetizar hemoglobina fetal, e não hemoglobina A(2). Será simplesmente porque a HbF é uma molécula, enquanto HbA/HbA2 são duas?
  • Fico curioso se, aqui, o CRISPR é uma grande melhoria em relação a AAV ou dedos de zinco

• É uma notícia bem grande. Pelo que sei, é a primeira terapia de edição genética aprovada pela FDA, e a fila que vem sendo preparada há anos também é considerável
  Espero que isso escancare as portas da edição genética para tratamento de doenças, terapias preventivas e até fins estéticos

  • É interessante ver o DNA como um código que pode ser editado para obter os resultados desejados, então eu também estou animado
    Mas há pessoas que se opõem por motivos éticos. Ainda assim, talvez seja possível mover a janela de Overton se isso se apoiar nas preferências das pessoas em querer ter filhos

• É um acontecimento histórico. Essa aprovação abre as portas para o CRISPR. É muito empolgante ver uma tendência que eu acompanhava nas revistas Science/Nature chegar até aqui

• Post relacionado recente: FDA considers first CRISPR gene editing treatment that may cure sickle cell - https://news.ycombinator.com/item?id=38354939 - novembro de 2023, 124 comentários

• A Vertex definiu o preço do Casgevy em US$ 2,2 milhões, e dizem que o paciente precisa ficar no hospital por semanas a meses antes e depois do tratamento
  Então, quantas pessoas de fato poderão receber esse tratamento?

  • Hoje é o primeiro dia, então é quase certo que preço e eficácia estejam no pior patamar que terão daqui para frente. É provável que o seguro cubra o custo, e, como se trata de uma mutação genética muito dolorosa e potencialmente fatal, se isso dobrar a expectativa de vida de alguém ou der mais 10 anos, US$ 2,2 milhões talvez nem seja tanto dinheiro assim
    Um material que pareceu útil sobre os custos comuns de tratamento da anemia falciforme e estimativas de desembolso próprio: https://www.hematology.org/newsroom/press-releases/2022/the-...
  • O tratamento para hepatite C também custava US$ 100 mil quando foi lançado, em 2014, mas agora, 10 anos depois, está na faixa de até US$ 25 mil antes da cobertura do seguro
    É bem provável que o preço visto agora diminua ao longo dos próximos anos. Se você tiver um blog com bastante tráfego e estiver disposto a acompanhar isso pelos próximos 5 anos, uma análise de preços do CRISPR seria um tema bem interessante
  • Na verdade, a boa notícia é que, comparado ao custo contínuo de tratar a anemia falciforme não curada, isso pode ser parecido ou até mais barato
    “Cada tratamento é uma terapia ‘única’ personalizada para cada paciente. Por isso, o custo de um único tratamento para um paciente é alto. Atualmente, estima-se que seja mais de 1 milhão de libras no Reino Unido e 2 milhões de dólares nos EUA.
    Pode parecer proibitivo, mas é preciso olhar para a custo-efetividade total, comparando o custo do tratamento com o custo de manejar cada uma dessas doenças sem tratamento. Pacientes com anemia falciforme precisam de internações frequentes, o que pode ser muito caro. Uma análise considerou que o Casgevy poderia ser custo-efetivo a 1,5 milhão de libras, ou 1,9 milhão de dólares, o que fica dentro da faixa de custo estimada. Quanto mais duradouro for o efeito do tratamento, melhor será a custo-efetividade. Os custos de transfusões ou internações ao longo da vida se acumulam.”
    https://sciencebasedmedicine.org/first-crispr-treatment-appr...
  • Pagar coletivamente por tratamentos raros, mas caros, é exatamente o problema que o seguro resolve. Para esse tipo de tratamento, o preço não está muito fora do esperado e certamente ficará mais barato com o avanço
  • É assim que o progresso tecnológico funciona. A primeira versão é cara e pouco madura, então não é muito usada, mas algum uso prova que ela funciona, ajuda a refinar os problemas e dá a quem a criou dinheiro e incentivos para otimizar custo e qualidade
    Dê tempo para algumas iterações e isso ficará barato e abundante. O iPhone também era muito caro, difícil de conseguir e limitado no começo, mas hoje há muitas opções acessíveis e ele está em toda parte