Acetaminofeno vs. ibuprofeno

• ibuprofen é um AINE que reduz inflamação e dor ao inibir as enzimas COX, enquanto o mecanismo exato do acetaminophen ainda não foi totalmente confirmado, sendo proposta principalmente sua ação analgésica no sistema nervoso central
• As diferenças de segurança também são claras: no caso do ibuprofen, os pontos centrais são os riscos gastrointestinais, cardiovasculares e renais; já o acetaminophen normalmente tem menos desses riscos, mas a hepatotoxicidade em caso de overdose aumenta de forma abrupta
• Parte do acetaminophen é convertida em NAPQI, e se uma grande quantidade for ingerida de uma vez, esgotando a glutathione, isso pode levar a dano celular e insuficiência hepática fulminante; por isso, é importante respeitar a dose recomendada e buscar atendimento hospitalar rapidamente
• Quando há doença hepática, o equilíbrio de risco passa a favorecer o acetaminophen; em doença hepática moderada, geralmente se recomenda evitar ibuprofen e usar acetaminophen em baixa dose, com a dose máxima reduzida para 2 g/day
• Na comparação geral, a conclusão apresentada é que, desde que se evite superdosagem, o acetaminophen provavelmente é mais seguro; ainda assim, o risco do ibuprofen usado ocasionalmente e conforme orientação por uma pessoa saudável é muito baixo, e ele pode parecer mais eficaz dependendo da dor

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Como funciona

• Como o ibuprofen funciona

  • ibuprofen inibe a produção das enzimas COX no corpo e, como resultado, reduz a formação de moléculas sinalizadoras envolvidas na inflamação, diminuindo a inflamação física e a dor
  • Esse mecanismo de ação é compartilhado por muitos analgésicos de venda livre, por isso a maioria deles é classificada como NSAIDs
    • ibuprofen, aspirin, naproxen (Aleve) e vários medicamentos relacionados entram nessa categoria
    • acetaminophen não entra nela

• Como o acetaminophen funciona

  • A forma exata de ação do acetaminophen não é conhecida
  • Ele inibe algumas enzimas COX, como o ibuprofen, mas seu efeito sobre a inflamação e sobre as moléculas sinalizadoras é muito pequeno, então não está claro como isso se conecta ao alívio da dor
  • No cérebro, o acetaminophen é metabolizado em uma substância chamada AM404, que aparentemente ativa cannabinoid receptors e aumenta a sinalização endocanabinoide, reduzindo a experiência subjetiva da dor
  • O AM404 também ativa o receptor de capsaicina, e também se menciona a possibilidade de o acetaminophen interagir com serotonin e nitric oxide, mas como esses elementos juntos levam à analgesia continua sendo um mistério científico

Riscos do ibuprofen

• ibuprofen inibe as enzimas COX em todo o corpo, e seus efeitos se estendem amplamente ao estômago, coração e rins

• Efeitos gastrointestinais

  • ibuprofen reduz a produção de muco gástrico, que protege a parede do estômago contra o suco gástrico altamente ácido
  • A redução desse muco pode levar a alterações gastrointestinais ou úlceras

• Efeitos no coração

  • Quando as enzimas COX são inibidas no coração, substâncias que evitam a coagulação e substâncias que a promovem são inibidas ao mesmo tempo
  • No balanço geral, isso tende para aumento de coágulos sanguíneos e está estatisticamente associado a maior risco de infarto
  • Em uma pessoa saudável que toma baixa dose ocasionalmente, o risco de infarto provavelmente é próximo de zero, mas em alguém com problema cardíaco, tomar doses moderadas ou mais altas regularmente por apenas alguns dias já pode se tornar uma preocupação séria

• Efeitos nos rins

  • Em situações de estresse, frio, desidratação ou uso de stimulants, o corpo contrai os vasos sanguíneos, e nesse processo o fluxo sanguíneo que chega aos rins também diminui
  • Os rins tentam compensar isso emitindo moléculas sinalizadoras locais para dilatar de novo os vasos, mas o ibuprofen inibe as enzimas COX que produzem esses sinais
  • Em condições normais isso pode não ser um grande problema, mas quando os vasos já estão contraídos, os rins perdem o meio de manter o fluxo sanguíneo e deixam de receber tanto sangue quanto precisam

• Outros efeitos colaterais

  • Embora raros, existem possíveis efeitos colaterais como alergia, reação respiratória em pessoas com asma, meningite induzida por medicamento e inibição da ovulação
  • Em quantidades muito grandes, também pode prejudicar o fígado, mas as principais preocupações se concentram no trato gastrointestinal, coração e rins

Riscos do acetaminophen

• acetaminophen tem pouco efeito inibitório sobre COX fora do sistema nervoso central, por isso quase não afeta o muco gástrico, os coágulos ou o fluxo sanguíneo
• Por esse motivo, a maior parte dos principais riscos do ibuprofen — gastrointestinais, cardiovasculares e renais — praticamente não existe nele

• Hepatotoxicidade em caso de overdose

  • Tomar uma quantidade excessiva de uma vez pode levar facilmente a consequências fatais
  • Quando é metabolizado no fígado, a maior parte é quebrada em substâncias inofensivas, mas uma fração de 5–15% é convertida pelo P450 system em um composto extremamente tóxico chamado NAPQI
  • Em condições normais, as células do fígado liberam glutathione, que se liga ao NAPQI e o neutraliza

• Por que o risco aumenta tão rápido

  • Quando uma dose excessiva é tomada de uma vez, as vias inofensivas ficam saturadas, mas o P450 system não se satura
  • Como resultado, não só aumenta a quantidade de acetaminophen, como uma fração maior dele passa a ser convertida em NAPQI
  • Depois, quando a glutathione dos hepatócitos se esgota, o NAPQI se acumula e se liga a proteínas das células do fígado, especialmente proteínas relacionadas às mitocôndrias, provocando disfunção ou morte celular programada
  • Isso pode acabar levando a insuficiência hepática fulminante

• Como agir

  • Nunca se deve ultrapassar a dose recomendada
  • Em caso de overdose, é preciso ir imediatamente ao hospital; lá, administra-se NAC para repor a glutathione e neutralizar o NAPQI
  • Se a pessoa chegar ao hospital em poucas horas, o prognóstico tende a ser bom

• Outros efeitos colaterais

  • Outros efeitos colaterais, como alterações cutâneas e doenças do sangue, também são possíveis, mas todos são descritos como muito raros

Quando há doença hepática

• Ao contrário do que a intuição sugeriria, quando há doença hepática, o equilíbrio de risco passa a favorecer o acetaminophen
• Na doença hepática, o sangue deixa de entrar bem no fígado e se acumula no abdômen; para compensar isso, os vasos sanguíneos em outras partes do corpo se contraem
• Essa contração também ocorre nos vasos ao redor dos rins, e os rins então usam moléculas sinalizadoras para tentar dilatar os vasos de novo
• Como ibuprofen bloqueia esses sinais, quando uma pessoa com doença hepática o toma, aumenta o risco de os rins ficarem com fluxo sanguíneo insuficiente, de forma semelhante ao que ocorre na desidratação
• Já pacientes com doença hepática moderada em geral conseguem processar acetaminophen sem problema se for em quantidade menor; por isso, normalmente os médicos recomendam evitar ibuprofen e usar acetaminophen
  • A dose máxima apresentada é 2 g/day, em vez dos 4 g/day habituais

Outras situações

• Os riscos dos dois medicamentos surgem de uma fisiologia corporal complexa
• O texto diz que tentou resumir situações comuns em uma tabela, mas os itens específicos dessa tabela não aparecem no corpo do texto
• A conclusão é que é difícil encontrar casos em que ibuprofen seja mais seguro que acetaminophen

• Possíveis exceções mencionadas

  • Em caso de ressaca, menciona-se a possibilidade de o ibuprofen ser mais seguro, mas como a ressaca tende a causar desidratação, o risco de lesão renal aumenta, então é preciso muito cuidado
  • Fora isso, os casos encontrados se restringiriam basicamente a uso de certos anticonvulsivantes ou medicamentos para tuberculose, ou à presença de uma deficiência enzimática específica chamada G6PDD

Rótulos dos medicamentos

• O texto afirma que a FDA cria os rótulos “drug facts” para medicamentos de venda livre
• Ao colocar lado a lado os rótulos de ibuprofen e acetaminophen, informações que antes pareciam mero juridiquês aleatório passam a ser reinterpretadas como informações de segurança extremamente bem estruturadas

• A perspectiva de design do rótulo

  • Descrever rótulos de segurança é apresentado como um trabalho que precisa sintetizar um terreno científico vasto e ambíguo
  • Parte-se da premissa de que o leitor pode ter pouco conhecimento científico, pode estar com dor naquele momento e pode até morrer se tomar o remédio da forma errada
  • Nessas condições, apresenta-se como critério razoável priorizar alertas sobre situações que realmente podem matar pessoas e encaminhar os demais casos, que exigem julgamento científico mais complexo, para consulta médica

• Avaliação dos rótulos

  • Sob essa perspectiva, os rótulos “drug facts” são avaliados não como um amontoado aleatório de informações, mas como o resultado de condensar uma montanha de pesquisas para salvar vidas
  • Considera-se que cada frase é apresentada em uma forma otimizada, após cuidadosa síntese do acúmulo de estudos

Evidências relacionadas à FDA

• Como exemplo do processo da FDA, menciona-se um documento do Federal Register de 2002 sobre atualização do rótulo de segurança do ibuprofen e sua classificação como Generally Recognized as Safe
• O documento tem mais de 21 mil palavras e é avaliado como um bom resumo de toda a literatura médica sobre ibuprofen

• Resumo do estudo citado sobre ibuprofen

  • No ensaio randomizado, duplo-cego, de 4 semanas de Bradley et al., 184 pacientes com osteoartrite foram comparados entre ibuprofen 1,200 mg/day na dose máxima aprovada para OTC em 62 pessoas, dose sob prescrição de 2,400 mg/day em 61 pessoas e acetaminophen 4,000 mg/day em 59 pessoas
  • Não houve diferença significativa no número total de efeitos adversos relatados, mas foi observada uma tendência de aumento de efeitos gastrointestinais leves, como náusea e dispepsia, quanto maior a dose de ibuprofen
    • em 1,200 mg/day: 7/62 pessoas, 11,3%
    • em 2,400 mg/day: 14/61 pessoas, 23%
  • Também foram relatados 2 participantes com sangue oculto positivo no grupo de 2,400 mg/day de ibuprofen

• Casos adicionais no documento da FDA

  • Também se discute o caso em que a National Kidney Foundation sugeriu alertas adicionais sobre risco renal
  • A FDA reconheceu a validade da proposta, mas recomendou uma versão mais curta, e o texto afirma que essa redação está refletida nas embalagens de ibuprofen vendidas hoje
  • Avalia-se que esse nível de qualidade não é uma exceção, mas algo típico de forma geral, e a proposta regulatória de sunscreen de 2019 é mencionada como tendo nível semelhante

Por que fontes oficiais não fazem a comparação direta

• Três premissas são colocadas lado a lado

  • acetaminophen** é, no geral,**mais seguro que ibuprofen

    • FDA e outras instituições confiáveis não dizem isso diretamente
    • A FDA é descrita como uma instituição de alta competência

• Primeiro motivo

  • A missão da FDA não é determinar em que situação e para quem o medicamento A ou o medicamento B é mais seguro
  • O objetivo é avaliar como as pessoas podem usar cada medicamento com segurança, e o texto considera que ela faz bem esse trabalho

• Segundo motivo

  • Afirma-se que todos têm muito medo de oferecer medical advice
  • Embora isso varie conforme a região, o texto diz que em geral wellness advice é aceitável, mas aconselhamento personalizado pode criar risco jurídico
  • Também se menciona que, quanto mais confiável a pessoa parece, maior pode ser esse risco

• Contexto mais amplo

  • Quando especialistas dão conselhos sobre medicamentos ao público, o objetivo é proteger as pessoas da complexidade do corpo
  • Mas, para fazer isso, um trade-off é inevitável, e o texto conclui que a sociedade implicitamente escolheu deixar certos fatos menos importantes em segundo plano
  • Não se afirma que essa escolha esteja errada; a conclusão é que isso levou a um respeito maior pela complexidade do corpo e pela dificuldade do trabalho dos especialistas

Notas e menções adicionais

• Há uma observação de que o ácido gástrico humano é mais ácido do que o da maioria dos outros animais, em nível semelhante ao de animais que comem majoritariamente carne apodrecida
• Pelo menos dois NSAIDs, rofecoxib e valdecoxib, foram retirados do mercado por aumento do risco de infarto, e o texto afirma que os EUA também recusam aprovar etoricoxib pelo mesmo motivo
• O texto inclui a frase de que nephrologists odeiam muito o ibuprofen, e também questiona se o rótulo enfatiza o suficiente o risco de ele prejudicar silenciosamente os rins quando tomado durante desidratação
• É preciso ter cuidado com combinações que contêm acetaminophen
  • Remédios para resfriado, gripe e analgésicos com opioid podem conter acetaminophen
  • Ele é incluído por ser mais tolerável que os NSAIDs, mas quem toma pode não perceber isso
• O texto afirma que NAC é considerado um suplemento nutricional e qualquer pessoa pode comprá-lo, mas como há pouca regulação, é difícil confiar no teor real
  • Não se deve tentar tratar em casa uma overdose de acetaminophen; é preciso ir ao hospital
• Também é mencionada a ideia de um comprimido com acetaminophen e NAC juntos
  • Também se menciona a possibilidade de efeitos colaterais do próprio NAC e a falta de discussão formal sobre isso
  • São citados um editorial de 2010 e um experimento em ratos de 2021 de Nakhaee et al., com resultado de que o efeito analgésico pareceu melhor quando o NAC foi administrado junto
• Reitera-se a estimativa de cerca de 500 mortes por ano por overdose de acetaminophen nos EUA
  • Já os NSAIDs, em vez de matarem diretamente, aumentam o risco de morte por várias vias, o que dificulta estimativas diretas; ainda assim, são apresentadas estimativas de 5.000–16.500 mortes por ano por complicações gastrointestinais e uma escala semelhante por infarto
  • Esses números não são uma boa forma de comparar diretamente o risco relativo entre os medicamentos, porque refletem pessoas diferentes tomando por motivos e em doses diferentes, mas mostram que o ibuprofen de fato tem riscos claros
• Menciona-se a possibilidade de que, para alguém tão desorganizado que não consegue acompanhar a dose de acetaminophen, ibuprofen possa ser mais seguro
• Também são apresentados dois casos em que fontes oficiais dizem de forma clara que acetaminophen é mais seguro que ibuprofen
  • Para gestantes, recomenda-se acetaminophen e não se recomendam ibuprofen nem outros NSAIDs
  • Para bebês, pode-se dar acetaminophen, mas não ibuprofen nem outros NSAIDs
• Hoje muitos rótulos de medicamentos são feitos pelos fabricantes, mas o texto afirma que a FDA regula fortemente até os detalhes de redação e tipografia
• Também há a observação de que, no Reino Unido, parece ser legal as pessoas trocarem conselhos médicos entre si, desde que ninguém finja ser médico licenciado