Leucemia infantil: como um câncer letal se tornou uma doença tratável
(ourworldindata.org)- A leucemia infantil, que antes tinha uma chance de sobrevivência muito baixa após o diagnóstico, hoje é uma doença em que cerca de 85% sobrevivem por mais de 5 anos na América do Norte e na Europa
- O tipo mais comum, a leucemia linfoblástica aguda (LLA), teve a taxa de sobrevivência em 5 anos elevada de cerca de 14% nos anos 1960 para 94% nos anos 2010
- O avanço não foi resultado de um único novo medicamento, mas do acúmulo conjunto de quimioterapia combinada, estratificação de risco, grandes ensaios clínicos, pesquisas genéticas e moleculares e cuidados de suporte
- A leucemia mieloide aguda (LMA) é mais difícil de tratar do que a LLA, mas também melhorou de uma taxa de sobrevivência em 5 anos de 14% nos anos 1970 para mais de 60% hoje
- Em países de alta renda, ela se tornou algo próximo de um câncer tratável, mas em muitas regiões o diagnóstico precoce e o acesso ao tratamento ainda criam diferenças de sobrevivência
O quanto a taxa de sobrevivência da leucemia infantil mudou
- No passado, a leucemia infantil era, em sua maioria, fatal, e antes dos anos 1970 a taxa de sobrevivência em 5 anos após o diagnóstico era inferior a 10%
- Hoje, na América do Norte e na Europa, cerca de 85% sobrevivem por mais de 5 anos após o diagnóstico
- O recorte de dados cobre principalmente a América do Norte e a Europa; em outras regiões, a mortalidade por câncer infantil também caiu, mas continua mais alta
- Na redução da mortalidade por câncer infantil nos Estados Unidos, a queda da leucemia foi especialmente grande, com a mortalidade 14 vezes menor
Por que a leucemia representa uma parcela tão grande dos cânceres infantis
- A leucemia é um câncer do sangue e da medula óssea, em que glóbulos brancos imaturos se multiplicam sem controle e deslocam células sanguíneas saudáveis, causando sintomas como fadiga, infecções, hematomas ou sangramentos fáceis e pele pálida
- Nos Estados Unidos, a leucemia é o câncer infantil mais comum e representa cerca de um quarto de todos os casos de câncer infantil
- Na infância, o corpo cresce rapidamente e a produção de células sanguíneas é intensa, então a medula óssea precisa produzir continuamente novas células
- Cada vez que uma célula se divide, surge a possibilidade de erro no DNA, e quanto maior o número de divisões, maior a chance de que alguns erros levem ao câncer
- Existem dois principais tipos de leucemia infantil
- LLA: leucemia linfoblástica aguda, que começa em células iniciais do sistema linfático e é a mais comum
- LMA: leucemia mieloide aguda, que começa em outras células formadoras do sangue
- A maioria das leucemias infantis se origina de mutações genéticas que surgem naturalmente durante a rápida divisão celular, e muitos casos começam antes do nascimento
- Casos causados por mutações hereditárias são mais raros, e embora várias exposições ambientais tenham sido investigadas, não houve evidência consistente de uma causa ambiental
Melhoras na sobrevivência da LLA e da LMA
- Os dados de ensaios clínicos do Children’s Oncology Group incluem dezenas de milhares de crianças desde os anos 1960 e hoje abrangem mais da metade das crianças com leucemia nos Estados Unidos
- A sobrevivência da LLA foi a que mais melhorou
- Nos anos 1960, apenas cerca de 14% das crianças com LLA sobreviviam por mais de 5 anos após o diagnóstico
- Mesmo quando melhoravam temporariamente com o tratamento, a maioria recaía e morria logo depois
- Nos anos 2010, a taxa de sobrevivência em 5 anos subiu para 94%
- Em análises de sobrevivência de longo prazo, a maioria das crianças também sobrevivia 10 anos após o diagnóstico, e a sobrevivência de longo prazo era muito mais estável depois do período inicial de tratamento
- A sobrevivência da LMA também melhorou, mas não de forma tão dramática quanto na LLA
- A LMA representa cerca de 25% dos casos de leucemia infantil
- Nos anos 1970, a taxa de sobrevivência em 5 anos era de 14%, e hoje é superior a 60%
- A melhora na sobrevivência teve forte influência de regimes terapêuticos intensivos, e o tratamento ainda costuma incluir anos de quimioterapia de alta intensidade
- A quimioterapia é física e mentalmente difícil e pode causar efeitos colaterais de longo prazo, mas os problemas crônicos de saúde após o tratamento diminuíram e a saúde de longo prazo melhorou bastante
A quimioterapia ficou mais precisa e personalizada
- Antes dos anos 1940, crianças diagnosticadas com leucemia geralmente morriam em poucas semanas, e o único tratamento possível era o cuidado paliativo
- Fármacos quimioterápicos iniciais, como aminopterin e depois 6-mercaptopurine, conseguiam eliminar temporariamente as células leucêmicas, mas o câncer quase sempre voltava
- Nos anos 1950 e no início dos anos 1960, mais medicamentos foram identificados, e começou-se a testar o tratamento combinado com vários remédios ao mesmo tempo
- Também foi usado tratamento com radiação no cérebro e na medula espinhal para eliminar células cancerosas ocultas no líquido cefalorraquidiano, ajudando a remover células leucêmicas remanescentes no sistema nervoso central
- Nas décadas de 1960 e 1970, surgiu a quimioterapia em múltiplas fases ao longo de 2 a 3 anos
- O tratamento passou a ser organizado em quatro fases: indução, consolidação, intensificação tardia e manutenção
- Cada fase usa combinações de quimioterápicos para eliminar células leucêmicas e prevenir recaídas
- Ensaios clínicos mostraram taxas de sobrevivência acima de 50%, e hospitais da América do Norte e da Europa adotaram pesquisas e regimes semelhantes
- Nos anos 1980 e início dos anos 1990, confirmou-se que a quimioterapia intensiva direcionada ao líquido cefalorraquidiano protegia o cérebro tanto quanto a irradiação craniana, mas com muito menos efeitos colaterais de longo prazo
- Em meados dos anos 1990, ficou claro que um único regime não servia para todos
- Grandes ensaios clínicos dividiram as crianças em grupos de risco com base em idade, contagem de leucócitos e informações genéticas iniciais
- Crianças de baixo risco podiam receber quimioterapia mais leve para reduzir efeitos colaterais, enquanto as de alto risco podiam receber quimioterapia mais intensa para aumentar as chances de sobrevivência
- No início dos anos 2000, o teste de doença residual mensurável começou a ser amplamente usado e pode detectar 1 célula leucêmica entre 10 mil células normais
- Esse teste é usado para decidir se a intensidade do tratamento deve ser reduzida ou se um tratamento adicional deve ser iniciado
- Grande parte do avanço veio não apenas da invenção de novos remédios, mas também da otimização das combinações, doses, momento de uso e duração dos medicamentos existentes
A cooperação em larga escala mudou o padrão de tratamento
- A leucemia infantil é uma doença rara, então um único hospital dificilmente consegue reunir casos suficientes para chegar a conclusões sólidas
- Pesquisadores criaram grandes grupos colaborativos e inscreveram milhares de crianças em estudos e ensaios clínicos para testar regimes terapêuticos mais seguros e eficazes
- Depois, esses grupos de pesquisa foram integrados em estruturas colaborativas ainda maiores
- Children’s Oncology Group na América do Norte
- International BFM Study Group na Europa
- Nos Estados Unidos, mais de 50% das crianças com leucemia participam de ensaios clínicos
- Essa coordenação aumentou o poder estatístico para detectar diferenças entre tratamentos e ajudou a reduzir práticas terapêuticas inconsistentes que variavam entre hospitais e médicos
- Os resultados dos ensaios clínicos levaram a melhores padrões de tratamento, quimioterapia aprimorada e redução de práticas nocivas
- A irradiação craniana, antes usada com frequência para prevenir disseminação para o cérebro, trazia altos riscos de longo prazo, como prejuízo cognitivo e problemas de crescimento, e hoje muitas vezes foi substituída por estratégias baseadas em quimioterapia com menor toxicidade
Pesquisa genética e molecular e novos tratamentos
- A pesquisa genética e molecular mudou a forma de tratar ao revelar as mutações causadoras em diferentes subtipos de leucemia
- Esses estudos contribuíram para a estratificação de risco, que identifica quais crianças têm maior chance de se beneficiar do tratamento padrão e quais precisam de quimioterapia mais intensa ou de outras terapias
- Também surgiram medicamentos-alvo que bloqueiam mutações específicas do câncer
- Um caso representativo é o imatinib (Gleevec)
- Foi desenvolvido originalmente para tratar leucemia mieloide crônica em adultos
- Ele bloqueia uma proteína alterada que faz as células leucêmicas se multiplicarem rapidamente
- Crianças com essa mutação são minoria, mas no passado tinham taxas de sobrevivência muito baixas e muitas vezes precisavam de transplante de medula óssea
- Nos anos 2000, com a adição do imatinib à quimioterapia, a sobrevivência melhorou bastante, e muitas crianças deixaram de precisar de transplante
- Mais recentemente, imunoterapias, incluindo terapia com células CAR-T e tratamentos com anticorpos, vêm mudando a forma de tratar
Cuidados de suporte sustentaram a sobrevivência
- Além da quimioterapia, terapias-alvo e imunoterapia, a melhora nos cuidados de suporte foi importante no tratamento da leucemia infantil
- A quimioterapia pode danificar órgãos principais e suprimir o sistema imunológico, por isso é necessário proteger as crianças contra infecções, sangramentos e complicações
- Nas últimas décadas, vários tratamentos e vacinas contribuíram para evitar complicações
- Transfusões regulares de plaquetas: antes dos anos 1970, baixos níveis de plaquetas causavam hemorragias fatais no cérebro ou no intestino durante a quimioterapia intensiva; quando os bancos de sangue passaram a conseguir coletar e armazenar concentrados de plaquetas em temperatura ambiente, as transfusões diárias se tornaram viáveis e as mortes diminuíram
- Antibióticos, antifúngicos e antivirais: usados para prevenir e tratar infecções, uma das principais causas de morte precoce durante a quimioterapia, com mais tratamentos aprovados recentemente e incorporados ao cuidado padrão
- Ampliação da vacinação: vacinas contra doença pneumocócica, catapora e rotavírus ajudam a prevenir infecções comuns, mas potencialmente graves, em crianças com câncer
- Algumas vacinas são recomendadas para o próprio paciente, e outras para familiares e cuidadores, para reduzir o risco de transmissão
- Transplante de células-tronco: ainda é usado nos casos mais difíceis e, ao contrário do passado, quando se recorria à radiação corporal total e à reinfusão das próprias células, hoje em geral usa quimioterapia em altas doses e células-tronco de outro doador
Desafios restantes e acesso global
- Hoje, para famílias de países de alta renda, o diagnóstico de leucemia infantil já não significa morte iminente como antes
- Muitas crianças sobrevivem, concluem o tratamento, voltam à escola e podem esperar vidas mais longas e saudáveis
- A experiência do tratamento ainda é muito difícil
- Visitas ao hospital, efeitos colaterais intensos e longos períodos de incerteza geram grande carga emocional
- Nem todas as crianças são curadas
- Os riscos de longo prazo do tratamento ainda existem, embora tenham diminuído
- Em poucas décadas, a leucemia infantil passou de uma das doenças infantis mais temidas para um dos cânceres mais tratáveis
- O próximo desafio é fazer com que esse avanço chegue às crianças de todas as regiões
- Em muitas partes do mundo, o diagnóstico em tempo hábil e o acesso ao tratamento continuam limitados
- Ampliar o acesso global é essencial para dar a todas as crianças a chance de uma vida longa
1 comentários
Opiniões no Hacker News
Meu filho recebeu diagnóstico de B-ALL(RUNX1) em 2020.
Hoje é Dia dos Pais aqui, então não quero entrar muito a fundo, mas ele está vivo e saudável. Há pouco mais de 2 anos, tocou o sino de fim do tratamento.
Ele está inscrito no estudo do Children’s Oncology Group mencionado aqui e também recebeu uma alteração experimental de tratamento específica para pacientes do sexo masculino.
Quando meu filho começou o tratamento, o protocolo ainda previa cerca de 6 meses adicionais de tratamento para meninos, pela hipótese de que os testículos poderiam servir como reservatório do câncer. Mas os dados indicam que essa hipótese provavelmente não é verdadeira, e que o custo de uma quimioterapia mais longa parece ser pior do que o risco remanescente.
Tivemos sorte e conseguimos todos os “melhores cenários” possíveis, desde o diagnóstico precoce até cada resultado de exame de sangue. Tenho falado bastante sobre essa experiência em comentários no HN, embora muitos tenham ficado meio enterrados.
Os meninos antes de mim também precisavam passar por uma cirurgia para remover algo dos testículos, a fim de eliminar a possibilidade de restar um reservatório de câncer. Felizmente, eu não precisei chegar a fazer essa cirurgia.
Ainda assim, é marcante ver que isso continua, mesmo tanto tempo depois de eu ter feito tratamento. Sempre tive a impressão de que, pelo menos no caso da ALL, os protocolos de tratamento tendem a ficar muito mais curtos, em vez de mais agressivos, justamente por causa do compromisso mencionado acima.
A criança é uma heroína. Talvez agora seja nova demais para entender o que realizou, mas seria bom continuar contando isso a ela.
Uma parte de que não se fala o suficiente no câncer pediátrico é o impacto sobre a família inteira. Especialmente os pais também saem dessa experiência carregando seus próprios traumas, e eles também precisam se recuperar.
Para quem tiver interesse, Stanford tem um excelente Adolescent and Young Adult Cancer program (SAYAC). Espero que mais instituições tenham programas semelhantes, porque o valor deles é enorme.
Elephants and Tea é uma revista para pacientes, sobreviventes e cuidadores adolescentes e jovens adultos (AYA), e é um bom lugar para aprender sobre as experiências de quem está passando por isso ou já passou.
Meu pai começou a trabalhar como especialista em hematologia-oncologia pediátrica no fim dos anos 1960. Ele tinha uma convicção firme de que, por meio de pesquisa e de uma prática clínica melhor, as taxas de cura poderiam — e iriam — aumentar, e dedicou a vida a perseguir essas duas coisas.
Quando as pessoas perguntavam como ele conseguia ser tão positivo, ele costumava falar da tendência descrita neste artigo.
A dor de perder pacientes não diminuía, mas sei que meu pai sempre olhava para o futuro. É um caso extraordinário da ciência e da medicina.
Meu primo teve leucemia no fim dos anos 1970, quando tinha apenas 3 anos.
Na época, especialmente no Brasil, era praticamente uma sentença de morte, e a mãe dele procurou dezenas de médicos e especialistas.
Quando o estado dele piorou rapidamente, ela chegou a tentar pseudociências como cura espiritual e médiuns. E prometeu a São Judas, o santo padroeiro de sua igreja, que ajudaria pessoas na mesma situação que ela.
Na época, o órgão equivalente à FDA no Brasil estava discutindo se permitiria o Interferon como tratamento em crianças, e meu primo conseguiu entrar em um ensaio clínico. O tratamento funcionou, e meu primo continua bem até hoje, mas infelizmente ficou infértil como resultado do tratamento.
Para cumprir a promessa, minha tia organizou encontros no Rotary e, ao longo de vários anos, arrecadou doações, realizou leilões beneficentes e recebeu também a doação de um terreno. Ali foi construído o GPACI, um hospital de tratamento de câncer pediátrico, que abriu em 1981 e hoje é uma referência em pesquisa e tratamento de câncer infantil no Brasil.
Para saber mais, o site é este: https://www.gpaci.org.br/
Minha filha faleceu no início deste ano de AML. Infelizmente, AML é muito mais difícil de tratar do que ALL. Ela fez tratamento por quase 3 anos e teve duas recaídas. Durante cerca de 1 ano e meio desses 3 anos, praticamente “moramos” com ela no hospital.
Boa parte dos quimioterápicos que ela recebeu eram medicamentos usados há décadas como base do tratamento de AML. Pelo que os médicos nos disseram, a melhora na sobrevida de AML veio dos cuidados de suporte, isto é, da capacidade de manter o paciente vivo durante o tratamento. O tratamento de infecções bacterianas e fúngicas ficou muito melhor.
AML é uma doença muito heterogênea. O tratamento depende fortemente das mutações específicas que o paciente tem. A pesquisa só consegue se concentrar em um número limitado de mutações-alvo por vez.
Mesmo nos 3 anos em que estivemos no hospital, vimos avanços. Tenho muita esperança de que, em um futuro próximo, as chances para crianças com mutações como as da minha filha melhorem, talvez especialmente graças aos inibidores de menin.
O segundo amigo mais próximo da minha infância morreu de leucemia há cerca de 18 anos, quando tínhamos por volta de 10 anos. Ainda penso nele às vezes, e sinto tristeza até agora enquanto escrevo isto
Segundo minha mãe, a mãe dele era enfermeira-chefe de pediatria, mas não percebeu que ele estava ficando doente, e ele ficou muito, muito mal
Ele passou por quimioterapia e depois por um transplante de medula óssea, mas não melhorou. Ouvi dizer que perdeu a visão por causa da quimioterapia e que ficou ainda mais assustado até morrer
Essa morte deixou uma ferida enorme na família também, especialmente na irmã gêmea. Dizem que a mãe dele gritou com ela: “era você quem deveria ter morrido”
Câncer infantil destrói gente e relacionamentos demais. Odeio profundamente essa coisa que parece quase inerente à condição humana
Sou sobrevivente de leucemia ALL e fiz tratamento aproximadamente de 1989 a 1995. Essa notícia me dá muita força
Nunca vou esquecer as longas internações, as cirurgias de madrugada e os efeitos de longo prazo que continuam até hoje. Minha personalidade inteira mudou
Espero que um dia possamos esmagar completamente essa doença. Nenhuma criança deveria passar por isso. Espero que, com base no que aprendemos no Ocidente, todas as crianças possam ter acesso a um tratamento que consigam pagar
É difícil quantificar que impacto isso teve na personalidade dele. Ele tem autismo severo e quase não fala. Fez tratamento dos 3 aos 6 anos
Para o restante da família — pais e irmãos — o impacto foi enorme. Eu já tinha problemas de ansiedade, e uma lesão cerebral traumática durante o serviço militar acionou esse gatilho; agora desenvolvi algo que o médico chama de PTSD relacionado à saúde
A explicação do “como” não está muito bem apresentada. O ponto central é esta parte
“A melhora nas taxas de sobrevivência reflete o impacto de regimes de tratamento intensivos. Esses tratamentos normalmente ainda incluem anos de quimioterapia intensa, são física e psicologicamente difíceis e podem causar efeitos colaterais de longo prazo”
“Regimes de tratamento intensivos” é um jargão estranho
Deveria ser dito assim: “doses adequadas ao genótipo, idade e subtipo da doença do paciente”
O progresso dos últimos mais de 20 anos veio da identificação, por meio de análises genotípicas de ponta, de variantes genéticas essenciais que afetam vários aspectos dos medicamentos contra o câncer. Isso inclui transportadores de fármacos, genes de metabolismo de medicamentos (família P450), genes que regulam a taxa de excreção etc.
Também é preciso destacar que houve grandes avanços em remissão e sobrevivência, apesar de o arsenal real de medicamentos ter mudado pouco até recentemente
Por fim, mérito também aos programas do NIH e ao apoio externo à pesquisa que tornaram tudo isso possível, além do Saint Jude Children’s Research Hospital, em Memphis, Tennessee, que recebe doações do mundo todo
Don Pinkel não é muito conhecido, mas foi um pioneiro que, no St. Jude em Memphis, nos anos 1960, desenvolveu a primeira terapia combinada que elevou a taxa de cura da leucemia linfoblástica aguda infantil de praticamente 0 para cerca de 50%
https://www.smithsonianmag.com/innovation/childhood-leukemia...
Isso é um resultado possibilitado pelo financiamento público da pesquisa em ciência básica. É isso que seus impostos compraram, e é isso que eles estão tentando destruir agora
Sou sobrevivente de ALL. Não lembro com precisão, mas acho que fiz tratamento da primavera de 2000 até 2003, atravessando o ensino fundamental II e o ensino médio
O tratamento certamente deixa efeitos duradouros. Em geral, por causa dos efeitos colaterais graves do tratamento. Houve impacto perceptível na memória de curto prazo e na concentração profunda, mas ainda assim consegui me formar em ciência da computação e trabalhar como engenheiro de software
O chocante é que a taxa de absenteísmo crônico nos EUA é de cerca de 30% em nível nacional. Mesmo fazendo tratamento contra o câncer, eu mal cheguei a esse critério, ou seja, faltar a 10% das aulas. O fato de haver tantas crianças faltando à escola tanto quanto um paciente com câncer me deixa muito preocupado com o rumo dos EUA
Também é preciso apontar que o processo de tratamento é um grande peso para a família. A família não quer que a criança fique sozinha durante uma internação prolongada, mas pode não ter escolha porque precisa trabalhar
Como referência, o Departamento de Educação dos EUA define absenteísmo crônico como “faltar a 10% ou mais das aulas”. Isso dá mais ou menos um dia a cada duas semanas, então não parece tão ruim. Nesse nível, a maioria das crianças ainda consegue receber uma educação bastante razoável