Dois farmacêuticos revelam a falta de eficácia da fenilefrina oral
(scientificamerican.com)- Em 2005, quando a pseudoephedrine passou a ser vendida atrás do balcão nos EUA para evitar seu uso indevido na fabricação de metanfetamina, fabricantes de remédios para resfriado começaram a trocar o ingrediente por oral phenylephrine
- Os farmacêuticos Randy Hatton e Leslie Hendeles, da University of Florida, revisaram a literatura, materiais da FDA e estudos não publicados obtidos via pedidos pela Lei de Acesso à Informação e concluíram que esse ingrediente não é eficaz como descongestionante
- Entre as evidências da monografia OTC da FDA sobre phenylephrine havia vários estudos mostrando ausência de diferença em relação ao placebo, e alguns resultados positivos chegaram a levantar suspeitas sobre a integridade dos dados
- Em 2007, um comitê consultivo da FDA considerou necessários dados mais modernos de absorção e eficácia; estudos posteriores mostraram que, mesmo em doses de até 4 vezes a aprovada, a oral phenylephrine não é melhor do que placebo
- Em 2023, um comitê consultivo da FDA concluiu que a oral phenylephrine não é GRASE, aumentando a necessidade de rever o processo de monografias para ingredientes OTC antigos e de apoiar pesquisas independentes
O problema do ingrediente substituto que cresceu após a regulação da pseudoephedrine
- Em 2005, a lei federal dos EUA determinou que a pseudoephedrine, vendida como Sudafed, saísse das prateleiras comuns e passasse a ser vendida atrás do balcão
- O objetivo era impedir seu uso na fabricação ilegal de metanfetamina
- Com essa mudança, fabricantes americanos de remédios para tosse e resfriado reformularam produtos para usar oral phenylephrine no lugar de pseudoephedrine
- Produtos como Sudafed PE se enquadram nisso
- Os produtos com phenylephrine passaram de poucos para muitos
- Os consumidores em geral não perceberam que o produto havia mudado e reclamavam aos farmacêuticos que Sudafed PE não funcionava como o Sudafed “tradicional” funcionava
- Farmacêuticos perguntaram ao University of Florida Drug Information and Pharmacy Resource Center sobre a eficácia da oral phenylephrine e a dose adequada
A falta de eficácia revelada em estudos anteriores e materiais da FDA
- Randy Hatton e seus alunos, ao buscar a literatura, encontraram um artigo publicado por Leslie Hendeles em 1993
- O artigo tratava de estudos bem desenhados, porém não publicados, conduzidos antes de 1971 por Hylan A. Bickerman, da Columbia University
- Nos estudos de Bickerman, phenylpropanolamine e pseudoephedrine, então descongestionantes orais comuns, mostraram eficácia, mas a oral phenylephrine não mostrou eficácia
- O artigo de Hendeles de 1993 não recebeu muita atenção nos anos 1990, quando phenylephrine ainda não era amplamente usada
- Cerca de 10 anos depois de pseudoephedrine ter ido para trás do balcão, a importância da phenylephrine cresceu de repente
- Hatton e Hendeles obtiveram, por pedido via Lei de Acesso à Informação, as evidências usadas pelo painel de revisão de descongestionantes nasais da FDA para verificar a eficácia da oral phenylephrine
- Entre os estudos não publicados sobre phenylephrine, 4 mostraram eficácia e 7 não mostraram diferença em relação ao placebo
- A revisão sistemática e a meta-análise dos dois levaram à conclusão de que os estudos de Bickerman e as preocupações dos farmacêuticos na prática faziam sentido
Resultados positivos suspeitos e baixa absorção
- Um laboratório comercial apresentou resultados muito positivos sobre a eficácia da oral phenylephrine, mas os dados tinham baixa variabilidade e não mostravam nem aumento de efeito com doses maiores nem resposta ao placebo
- Análises estatísticas adicionais levantaram suspeitas de problemas de integridade nesses dados
- Em geral, espera-se que o último dígito dos valores medidos se distribua de forma uniforme entre 0 e 9
- Nesse conjunto de dados, quase um quarto terminava em 5
- Um padrão tão anômalo pode sugerir possível manipulação de dados
- A absorção oral de oral phenylephrine é irregular
- Já se sabia havia muito tempo que enzimas na parede intestinal convertem oral phenylephrine em metabólitos inativos, reduzindo a quantidade de composto ativo que entra na corrente sanguínea
- O estudo mais citado estimava a absorção oral de phenylephrine em 38%, mas não media apenas a forma ativa do composto
- Estudos posteriores mais sensíveis estimaram que menos de 1% da oral phenylephrine ativa chega à corrente sanguínea
- Phenylephrine contrai vasos sanguíneos, mas, se não houver composto ativo suficiente circulando, é difícil que ela reduza o inchaço dos vasos nasais e alivie a congestão
A monografia da FDA e as brechas dos ingredientes OTC antigos
- A FDA, por ter recursos limitados, adotou ações regulatórias com base em risco, e a oral phenylephrine ficou em baixa prioridade por não representar grande problema de segurança
- Hatton e Hendeles explicaram isso diretamente à FDA, mas, sem conseguir atenção, contataram o gabinete do deputado Henry Waxman, que então tinha poder de supervisão sobre a FDA
- O gabinete de Waxman enviou 4 cartas à FDA pedindo reavaliação da eficácia da oral phenylephrine
- Os dois também protocolaram uma petição cidadã junto à FDA no início de 2007
- A FDA realizou, em dezembro de 2007, uma reunião do Nonprescription Drugs Advisory Committee para revisar a eficácia da oral phenylephrine
- Nos EUA, o Durham-Humphrey Amendment de 1951 criou as categorias de medicamentos com prescrição e sem prescrição, e, após a emenda de 1962, os medicamentos passaram a ter de comprovar não apenas segurança, mas também eficácia
- Medicamentos aprovados antes de 1962 permaneceram como uma brecha regulatória
- Para medicamentos de prescrição, a FDA revisou mais de 3.000 substâncias, mas ainda há remédios de prescrição não aprovados no mercado
- Para medicamentos sem prescrição, em 1972 a FDA criou o processo de monografia OTC, agrupando centenas de ingredientes em 26 categorias para revisão
- GRASE significa “generally recognized as safe and effective”
- Ingredientes GRASE podem ser usados em medicamentos sem prescrição sem aprovação separada da FDA, desde que estejam de acordo com os usos definidos na monografia correspondente
Reavaliação da monografia dos descongestionantes nasais
- A monografia OTC para descongestionantes nasais começou em 1976 e incluía três medicamentos orais
- phenylephrine
- phenylpropanolamine
- pseudoephedrine
- A revisão levou 18 anos, e a monografia final saiu em 1994
- Phenylpropanolamine era eficaz, mas foi retirada do mercado nos anos 2000 por associação com AVC
- A tarefa do comitê consultivo da FDA em 2007 era decidir se 10 mg de immediate-release oral phenylephrine tomados a cada 4 horas poderiam ser eficazes para aliviar sintomas de congestão nasal
- A maioria dos membros votou que havia algum nível de evidência de eficácia, mas reconheceu as limitações das evidências disponíveis
- Eles pediram dados de absorção e eficácia obtidos por padrões mais modernos
- A Schering-Plough, fabricante de Claritin-D, estudava phenylephrine como substituto de pseudoephedrine entre os descongestionantes orais
- Dois estudos financiados pela empresa mostraram que phenylephrine não foi melhor do que placebo quando pacientes com alergia sazonal foram expostos a alérgenos de grass e ragweed em câmaras controladas
A segunda petição em 2015 e a conclusão de 2023
- Após o comitê consultivo de 2007, a Schering-Plough financiou dois estudos liderados por Eli O. Meltzer, do Allergy & Asthma Medical Group & Research Center, em San Diego
- Esses estudos mostraram que, mesmo com doses de até 4 vezes a dose aprovada, a oral phenylephrine não foi melhor do que placebo
- Com base nos estudos de Meltzer, Hatton e Hendeles apresentaram uma segunda petição cidadã em 2015
- Em 2022, escreveram um comentário acadêmico intitulado “Why Is Oral Phenylephrine on the Market after Compelling Evidence of Its Ineffectiveness as a Decongestant?”
- Em 2023, 16 especialistas externos do segundo Nonprescription Drug Advisory Committee revisaram o conjunto completo de evidências reunido pela equipe da FDA
- Os fabricantes apresentaram argumentos em defesa da eficácia da oral phenylephrine
- Especialistas como Hatton argumentaram que a oral phenylephrine não funciona
- Ao final, o comitê consultivo concluiu que a oral phenylephrine não é GRASE
- A decisão final sobre se descongestionantes contendo esse ingrediente poderão continuar sendo vendidos ainda deve levar tempo
Perguntas que permanecem para outros ingredientes de remédios OTC para resfriado
- O caso da oral phenylephrine mostra que é preciso reexaminar o processo de monografia para medicamentos OTC aprovados antes de 1962
- Revisões sistemáticas indicam que guaifenesin, dextromethorphan e anti-histamínicos para resfriado podem não ajudar em tosse e resfriado
- guaifenesin é vendido como Mucinex e Robitussin
- dextromethorphan é vendido como Robitussin DM
- um exemplo de anti-histamínico para resfriado é chlorpheniramine
- Esses medicamentos em geral não são perigosos, mas sua eficácia pode ser resultado de resposta ao placebo, e são necessários estudos mais modernos
- Para revisar medicamentos antigos, a FDA precisa de mais recursos
- É necessário financiamento público para que pesquisadores independentes possam avaliar objetivamente esses produtos
- O governo deveria poder gastar alguns milhões de dólares para economizar os bilhões que consumidores gastam em produtos ineficazes
- As empresas que vendem esses produtos não têm incentivo para provar que eles não funcionam
- Medicamentos sem prescrição devem ser não apenas seguros, mas também eficazes
- Se houver confusão na escolha de um produto OTC, recomenda-se perguntar a um farmacêutico
- Farmacêuticos recebem mais formação sobre medicamentos OTC do que outros profissionais de saúde
- Também se sugere pedir a representantes eleitos apoio a uma revisão científica moderna de produtos OTC antigos
3 comentários
Se não funciona, como isso foi aprovado em primeiro lugar?
Não é que não tenha efeito nenhum, mas... ouvi num podcast que a diferença em relação ao placebo não é significativa.
Opiniões no Hacker News
Como alguém que trabalha na área médica há mais de 20 anos, desde que o descongestionante nasal pseudoephedrine (Sudafed) saiu das prateleiras e o phenylephrine passou a ser obrigatório como substituto, era amplamente sabido que phenylephrine é, na melhor das hipóteses, placebo
Na área médica, havia uma compreensão clara de que isso era uma política conduzida pela DEA. Na prática, trocaram um medicamento eficaz, que podia ser abusado e usado na fabricação de methamphetamine, por um que não pode ser transformado em droga de rua, mas que também não funciona
Na minha visão, essa política prejudicou milhões de pessoas, não reduziu em nada a disseminação nem o acesso à methamphetamine, e deixou custos indiretos de dezenas de bilhões de dólares para o sistema de saúde
Lembro deste material de 2009: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19230461, mas, de memória, havia muitos estudos ainda anteriores
A diferença entre os dois é da noite para o dia. O problema é que, quando você realmente precisa, muitas vezes a farmácia está fechada
Então, embora provavelmente fosse bem incômodo, eu meio que assumi como missão perguntar a cada farmacêutico se phenylephrine funcionava para alguém, e não me lembro de uma única vez em que ouvi um “sim”
dextromethorphan e guaifenesin são igualmente inúteis, ou pelo menos não são melhores do que se hidratar
Como alguém que sofreu de congestão nasal crônica e já experimentou o efeito da pseudoephedrine, ficou imediatamente claro que phenylephrine não fazia absolutamente nada. É simplesmente surpreendente que tenham sido necessários mais de 20 anos para esse “segredo aberto” ser tratado publicamente
Se o assunto é pseudoephedrine, não pode faltar o link sobre como sintetizar pseudoephedrine de forma simples e conveniente a partir de N-Methylamphetamine
https://improbable.com/airchives/paperair/volume19/v19i3/Pse...
Esses efeitos colaterais podem incluir insônia, agitação, irritabilidade, boca seca, sudorese e palpitações. Outros efeitos colaterais podem incluir impulsos violentos, ou impulsos semelhantes de querer ter sucesso nos negócios ou nas finanças”
Estou me sentindo como se vivesse debaixo de uma pedra. Não sei como todo mundo aqui nos comentários é tão familiarizado com esse assunto, e nunca ouvi a palavra phenylephrine na vida
Se mora nos EUA ou em alguns outros lugares, há uma boa chance de também saber que o Sudafed “bom” fica atrás do balcão e que é preciso assinar para comprar. E talvez também tenha visto nas prateleiras uma outra versão chamada “Sudafed PE”, que você pode simplesmente pegar.
Muita gente comprou esse produto e concluiu por conta própria que a versão PE não funciona. Por isso há tantas reações dizendo que já sabiam o que o texto diz.
Ou seja, muita gente conhecia o “PE”, e parece que uma parte considerável também sabia que era abreviação de “phenylephrine”. Soma-se a isso a controvérsia já existente sobre por que o remédio que funciona precisa ficar trancado.
Antes não era assim. As pessoas sabiam que Sudafed era um remédio bastante eficaz; sob outra marca, ele chegou a ser usado nas missões Apollo, e astronautas já apareceram em anúncios recomendando-o. Muita gente fica irritada por terem dificultado o acesso a um remédio conhecido e eficaz e terem colocado outra coisa no lugar meio que às escondidas.
O ponto é que não é tão surpreendente assim que as pessoas conhecessem phenylephrine. Especialmente se você tem mais de 40 anos e mora nos EUA, lembra, fungando, de quando os remédios para resfriado começaram a piorar
Não fico doente com frequência, então muitas vezes o último remédio que comprei já venceu quando preciso dele de novo. Em um ano encontrei algo que funcionava bem para mim; no ano seguinte achei que tinha comprado a mesma coisa, mas não funcionou nada. Descobri que a mesma marca que eu tinha comprado originalmente tinha uma versão atrás do balcão, e essa funcionava.
É chato ter que ir dentro do horário de funcionamento da farmácia, mas agora peço ao farmacêutico o generic Sudafed de menor duração. Assim posso decidir por conta própria se devo tomar mais.
Para a maioria dos medicamentos, ajuda olhar o princípio ativo e a dosagem. Também dá para pesquisar os efeitos e os efeitos colaterais. A marca que comprei da última vez nem sempre está disponível, e há versões de 3 horas ou 12 horas com alertas sobre exceder a dose recomendada ou misturar medicamentos. Também é irritante quando empresas lançam produtos nada equivalentes em embalagens de marca parecidas
Depois disso, os novos remédios nas prateleiras passaram a ser vendidos aqui como “PE”, mas, ao contrário do remédio de verdade, simplesmente não funcionavam nada. O remédio de verdade ainda pode ser comprado, mas é preciso pedi-lo ao farmacêutico.
Então li a lista de ingredientes e pesquisei, e isso confirmou minha experiência; fiquei irritado ao descobrir que tinham trocado um remédio realmente útil por outro que praticamente todo mundo diz que não funciona
Brincadeiras à parte, se eu não tivesse alergias sazonais fortes, também não saberia nada sobre esses medicamentos
Evidentemente, a maioria não lê e confia nas frases de marketing impressas na caixa ou no frasco para saber o que o remédio faz.
Se lesse a lista de ingredientes, perceberia que muitos dos produtos da farmácia são, em sua maioria, recombinações do mesmo pequeno grupo de substâncias químicas, vendidas a preços diferentes
Trabalhei por um curto período como auxiliar em uma farmácia de varejo há 12 anos. Na época, havia alguns farmacêuticos com quem trabalhei, e todos sabiam que phenylephrine basicamente não faz nada.
Nunca tinha pensado muito nisso até agora, mas, como esses farmacêuticos nem trabalhavam diretamente uns com os outros, parece que era óbvio que phenylephrine não funcionava
Esse remédio foi vendido puramente por causa de uma brecha regulatória explorada pelas farmacêuticas. Na verdade, teria sido perfeitamente aceitável continuar vendendo pseudoephedrine atrás do balcão.
Mas alguém percebeu que phenylephrine tinha aprovação para venda sem receita e que o nome soava parecido com pseudoephedrine; por isso ele pôde ocupar espaço nas prateleiras e empurrar os produtos com pseudoephedrine para fora.
Era uma manobra cínica já comprovada antes mesmo de começar, mas o argumento de defesa da FDA para permitir que continuasse sendo vendido era que os consumidores queriam conveniência — e, tristemente, isso claramente é verdade. Mesmo sabendo que bastava andar mais uns 1,5 metro para pegar pseudoephedrine e obter alívio, as pessoas pegavam o remédio que estava convenientemente à mão.
Felizmente, desta vez parece que até o dinheiro de lobby teve limite
Mas o problema é que, legalmente, a FDA só precisa certificar a segurança de medicamentos vendidos sem receita, não sua eficácia. Por isso as farmacêuticas ganham bilhões de dólares com medicamentos antigos e seguros, mas inúteis.
A verdadeira mudança seria fazer com que a FDA passasse a exigir comprovação de eficácia também para medicamentos sem receita
Parece necessário dividir a certificação em 3 ou 4 níveis conforme a dificuldade
0) Reconhecido, em geral, como seguro e livre de contaminação: significa que você não vai morrer e que de fato está recebendo o que está escrito no rótulo. Isso deveria ser aplicado e fiscalizado por meio de algum tipo de teste obrigatório por lote. Suplementos precisam desesperadamente disso, porque não dá para saber o que se está ingerindo de verdade
O que conheço se limita mais ou menos a câncer terminal: quando a morte é quase certa, é possível testar um novo anticâncer com consentimento e supervisão de médico, paciente e farmacêutica. Mas entrar ou não no ensaio geralmente está fora do controle da pessoa. Se o seu caso se enquadrar nas condições do estudo, você pode procurar ou o médico pode sugerir, mas há muitos fatores de exclusão
No começo dos anos 2000, quando eu era universitário, lembro que DayQuil parecia um salva-vidas quando eu tinha uma gripe forte mas precisava aguentar um dia inteiro de aula
Mas em algum momento no fim dos anos 2000 ele parou de fazer efeito. Depois descobri que, em 2006, eles tinham trocado o ingrediente descongestionante comum por phenylephrine
Depois que descobri isso, comecei a comprar os produtos com pseudoephedrine atrás do balcão, e de repente voltou a funcionar. Não parece que era preciso ser farmacêutico para perceber isso
Dependendo dos sintomas, esses dois componentes podem funcionar e fazer você se sentir melhor, tornando difícil perceber que não há alívio real da congestão nasal
Claro que, quando você tem contato com um remédio que realmente funciona, fica se perguntando como aguentou até então sem saber disso
“Então seguimos a via política e entramos em contato com o deputado Henry Waxman, do comitê que supervisionava a FDA na época. O gabinete de Waxman enviou quatro cartas instando a FDA a reavaliar a eficácia da phenylephrine oral.”
Em fóruns públicos como o HN, políticos recebem todo tipo de ódio, mas este é um dos raros casos em que eles de fato fizeram diferença
O título é enganoso. Como sempre, considerando no que a Scientific American se tornou
Descongestionantes funcionam
Phenylephrine oral não funciona
pseudoephedrine funciona bem, mas há muito tempo foi colocada atrás do balcão e agora é preciso pedi-la ao farmacêutico. Isso porque, além de ser um excelente descongestionante, também pode ser usada para fabricar meth. É por isso que não podemos aproveitar coisas boas
A alternativa sem receita à pseudoephedrine é a phenylephrine, que por via oral é basicamente um placebo. Em gotas nasais ou spray nasal, funciona bem
Sempre acho engraçado dizer “me dê o máximo que eu puder comprar”
Mas esse é o ponto inteiro. Eles sabiam disso desde o início e ainda assim ganharam bilhões de dólares com fraude
Quantas propagandas de NyQuil/DayQuil e outros descongestionantes você viu ao longo da vida? Eu vi milhares, a ponto de ainda lembrar facilmente dos jingles e slogans
O problema aqui é fraude, e a maioria dos produtos vendidos era de uso oral
Para lançar uma teoria da conspiração: se eles sabiam que era inútil mas parecia convincente no rótulo, talvez pudessem ter colocado menos dessa substância no produto, ou até nada, para reduzir custos, e passar despercebidos
Imagino que a FDA exija testes por lote periodicamente
O que ninguém vai investigar são os dados de ensaios obviamente fabricados pelas farmacêuticas para mostrar que a phenylephrine supposedly funcionava
Os dados que apontavam eficácia eram claramente fraudulentos, e mesmo assim as empresas ganharam bilhões de dólares com isso por 20 anos. Esse é o crime real, e não parece provável que essa fraude tenha começado e terminado na phenylephrine
Quantos outros medicamentos inúteis nos foram vendidos porque ninguém revalidou os dados?
É inconveniente pedir pseudoephedrine pelo nome, mas ainda assim faço isso. Um médico me disse 15 anos atrás que phenylephrine não tinha futuro
A phenylephrine era um medicamento não aprovado vendido há mais de um século. Como fez com muitos medicamentos, a FDA apenas verificou se não era prejudicial e a deixou passar por reconhecimento de direito adquirido
Farmácias nos EUA não são simples farmácias, mas grandes lojas de variedades
Combinado à regulação frouxa da FDA sobre suplementos, beleza e produtos de bem-estar, itens completamente inúteis como cremes que “fazem rugas desaparecerem”, pulseiras de cobre, fitas Kino e cremes de CBD para “alívio da dor” são fortemente promovidos aos clientes
Então não surpreende que medicamentos sem receita quase inúteis, que não diferem muito de remédios fitoterápicos ou injeções de vitamina B12, vendam a ideia de poder contra a ciência e de protagonismo em situações em que só é possível oferecer cuidados paliativos. Emptor nimium pecuniam habet.