FDA aprova o primeiro exame de sangue para detectar predisposição hereditária a dezenas de tipos de câncer

• A FDA autorizou o Invitae Common Hereditary Cancers Panel, abrindo caminho para avaliar, por meio de sangue, variantes de DNA em 47 genes associadas ao aumento do risco de câncer
• Esta autorização de comercialização de novo cria uma nova classificação regulatória, permitindo que dispositivos posteriores do mesmo tipo sigam o processo pré-comercialização FDA 510(k)
• A FDA estabeleceu controles especiais incluindo rotulagem e testes de desempenho, e impôs altos requisitos de concordância positiva e negativa para a precisão do relatório das principais variantes
• O exame sob prescrição coleta sangue no local de atendimento e faz a análise em laboratório; a interpretação das variantes usa em conjunto literatura científica, bases de dados públicas, programas de predição e o banco interno curado de variantes da Invitae
• Falso positivo e falso negativo, além da interpretação equivocada dos resultados, são os principais riscos; em especial, um falso negativo pode fazer o paciente perder monitoramento ou manejo clínico necessário

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Autorização da FDA e escopo do exame

• A FDA aprovou o primeiro exame de sangue que pode ajudar a identificar centenas de variantes hereditárias potencialmente relacionadas ao câncer
• O Invitae Common Hereditary Cancers Panel procura variantes de DNA em 47 genes associadas ao aumento do risco de desenvolver certos tipos de câncer em amostras de sangue
• Um único exame pode avaliar vários genes e usa sequenciamento de nova geração (NGS)
• Jeff Shuren, do Center for Devices and Radiological Health da FDA, avalia que a sensibilidade e a velocidade do NGS ajudam a fornecer insights sobre variantes genéticas

Nova classificação regulatória e requisitos de desempenho

• A FDA concedeu a este exame uma autorização de comercialização de novo, criando uma nova classificação regulatória
• Dispositivos posteriores do mesmo tipo poderão obter autorização de comercialização pelo processo pré-comercialização 510(k) da FDA
• Com esta autorização De Novo, a FDA também definiu controles especiais que estabelecem requisitos relacionados à rotulagem e aos testes de desempenho
  • A precisão do relatório para substituições, inserções/deleções e variantes no número de cópias deve ter taxa de concordância positiva ≥99,0% em comparação com métodos ortogonais validados
  • A taxa de concordância negativa para os mesmos itens deve ser ≥99,9%

Demanda por testes de câncer hereditário e lacuna de uso

• Segundo o CDC, existem mais de 100 tipos de câncer, e a doença é a segunda principal causa de morte nos EUA, atrás apenas das doenças cardíacas
• O número de variantes hereditárias de câncer identificadas e dos exames relacionados continua crescendo
• No entanto, o uso real desses testes para essas variantes não aumentou de forma significativa

Fluxo de atendimento e resposta dos pacientes

• A equipe de pesquisa do University of Vermont Medical Center colaborou com a Invitae para testar precocemente pacientes com câncer avançado e oferecer aconselhamento genético quando uma variante genética patogênica fosse confirmada
• Em apresentação na ASCO, foi avaliada a satisfação de pacientes e profissionais de saúde com um processo simplificado de testagem
  • Mais de 94% dos pacientes avaliaram positivamente o fato de terem feito o exame durante uma consulta já existente
  • 82% dos participantes demonstraram confiança de que compreenderam os resultados do exame

Modelo do exame sob prescrição e interpretação das variantes

• O exame sob prescrição da Invitae coleta a amostra no local de atendimento, como um consultório médico, e a envia para análise em laboratório
• A interpretação clínica das variantes utiliza as seguintes fontes
  • literatura publicada
  • bases de dados públicas
  • programas de predição
  • banco interno curado de variantes da Invitae
• Os critérios de interpretação das variantes se baseiam em padrões definidos por entidades profissionais ou conselhos de certificação

Principais genes e doenças relacionadas

• Entre os genes clinicamente importantes identificados pelo exame estão BRCA1 e BRCA2, associados à síndrome hereditária de câncer de mama e ovário
• Entre os genes relacionados à síndrome de Lynch estão MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM
• CDH1 está ligado principalmente ao câncer gástrico difuso hereditário e ao câncer de mama lobular
• STK11 está associado à síndrome de Peutz-Jeghers

Riscos do exame e pontos de atenção clínica

• Os principais riscos associados a este exame são falso positivo, falso negativo e interpretação equivocada dos resultados
• Um resultado falso negativo pode dar ao paciente uma sensação incorreta de segurança
• Pacientes com falso negativo podem deixar de receber monitoramento adequado ou manejo clínico apropriado

[GN⁺]

Opiniões no Hacker News

• Ótima notícia. Fiz o teste da Invitae, motivado por este texto: https://jakeseliger.com/2023/07/22/i-am-dying-of-squamous-ce...
  Pelo que entendo, obter aprovação da FDA significa que passa a ser possível ter cobertura pelo seguro
  Pelo que ouvi de oncologistas clínicos, os exames de sangue hoje são quase uma terra sem lei no campo de perfilamento de câncer. A aprovação de exames de sangue como CARIS https://www.carislifesciences.com/products-and-services/mole... ou Guardant360 https://guardanthealth.com/products/tests-for-patients-with-... parece importante do ponto de vista dos seguros

  • A aprovação da FDA é apenas o primeiro passo para que clínicos realmente usem e seguradoras reembolsem o custo
    Para pedir a prescrição ao médico e conseguir reembolso do seguro, ainda é provável que leve cerca de 2 anos, talvez mais
    Ainda assim, agora o produto pode ser divulgado legalmente e, em teoria, a pessoa pode pagar do próprio bolso para fazer o exame
  • Autorização da FDA e cobertura por seguro são coisas separadas. Conheço uma pequena fabricante que vende um produto autorizado há mais de 3 anos, e nenhuma seguradora cobre esse produto
    Cobertura de seguro é basicamente um jogo de espera entre fabricante e seguradoras. Se você conseguir aguentar com capital suficiente e construir relações com executivos, dá para obter cobertura; caso contrário, não é fácil
  • Talvez seja um pouco indelicado perguntar, mas fico curioso sobre como você está agora. Se a situação melhorou

• Para deixar claro, este exame analisa 47 genes associados a maior risco de câncer. Ao contrário de exames de sangue como o Galleri, ele não informa se você tem câncer atualmente
  0: https://www.galleri.com/

  • Já existem vários exames de sangue que podem potencialmente indicar se há câncer. Outro exemplo é este: https://www.personalgenome.com/products/elio-plasma-resolve
    O ponto em comum é que todos são exames CLIA, não aprovados pela FDA
    O exame da Invitae mencionado no texto original foi aprovado pela FDA, e isso está longe de ser uma conquista pequena. É um processo difícil e dá muito peso à confiabilidade da tecnologia
    Se a Grail pudesse ter conseguido aprovação da FDA para seu exame, já teria feito isso
  • Não sei quais deles de fato podem levar a alguma ação. Fico curioso se há recomendações específicas além de “coma bem, faça exercícios e não fume”
    Parece que pode acabar só causando ansiedade

• O que mais me preocupa nesse tipo de exame é o que saber seu perfil de risco no futuro pode significar para sua capacidade de contratar ou manter um plano de saúde, ou para o valor do prêmio. Moro na Holanda, então talvez isso não seja um grande problema, mas nos EUA pode ser diferente, e não dá para saber o futuro
  Por isso fico com menos vontade, ou nenhuma vontade, de fazer esses exames

  • Nos EUA existe a Genetic Information Nondiscrimination Act, promulgada em 2008, que proíbe discriminação em seguros com base em informações genéticas. Exames de sangue de rotina — mais precisamente exames genéticos — devem se tornar uma legislação de referência importante nos próximos 50 anos, à medida que levam a medicina preventiva a outro patamar
    https://www.genome.gov/about-genomics/policy-issues/Genetic-...
  • Nos EUA isso não deveria ser um problema. A ACA exige que seguradoras cubram pessoas com doenças preexistentes
    A GINA mencionada no comentário irmão também é relevante aqui, mas eu não estava lembrando bem o nome
  • Fico me perguntando se esse tipo de informação também poderia impedir a própria contratação em um emprego. Se houver dois candidatos iguais em outros aspectos, parece possível que algumas empresas queiram escolher a pessoa sem grande risco de câncer
  • Nos EUA, a GINA deveria proteger no que diz respeito ao seguro-saúde, mas não necessariamente se estende a outras formas de seguro
  • Em um uso de ficção científica, um agente de prognóstico, diagnóstico e aprendizado ativo que puxa informações do prontuário eletrônico poderia usar isso como probabilidade a priori
    Em um nível tecnológico mais baixo, se houver variantes relacionadas a tumores de grande impacto, a pessoa e seu médico ficam mais atentos ao monitoramento ou aos exames para certos cânceres
    É preciso lembrar que, quanto mais cedo o câncer é encontrado, dramaticamente melhor é o prognóstico

• A Invitae está fazendo um trabalho realmente bom ao comercializar exames diagnósticos genéticos de alta qualidade e oferecê-los diretamente ao consumidor a preços razoáveis. Usei para triagem pré-natal, e eles ofereceram a um preço razoável um exame de DNA circulante que normalmente só é coberto pelo seguro em gestações de idade materna avançada
  Eu gostaria que as seguradoras cobrissem esses exames para que a Invitae fosse recompensada de forma mais adequada pelo que faz, mas o sistema de saúde dos EUA é realmente estranho
  Um dos problemas desses exames genéticos, especialmente em áreas como farmacogenômica, é que os médicos ainda não conseguiram integrá-los à prática clínica ou aos fluxos de trabalho. Então, mesmo quando o exame traz informações acionáveis, muitas vezes eles não sabem bem o que fazer de fato

  • Fico curioso sobre quais casos de uso existem para testes genéticos pré-natais além de eugenia

• Já fiz um exame da Invitae relacionado a FIV. Sinceramente, se isso é possível, parece quase antiético não verificar se você e seu parceiro têm alguma incompatibilidade genética séria o bastante para justificar contornar por meio de FIV

• É verdade que você precisa jogar com as cartas que recebeu
  Mas é bom conhecer suas probabilidades
  Melhor ainda será quando conseguirmos tratar o câncer e puxar novas cartas

• Link direto para o anúncio da FDA:
  https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-gran...

• É uma ótima notícia, mas esses genes não são identificados também em testes de DNA baratos, como o 23andMe? Pelo que sei, eles certamente testam mutações em BRCA1 e BRCA2.
  Ou fico pensando se este teste inclui muito mais variantes.

  • O 23andMe verifica cerca de 1 milhão de pontos em todo o genoma e usa correlações com variantes patogênicas conhecidas. Já o teste da Invitae de fato sequencia as regiões codificadoras dos genes relevantes e algumas áreas ao redor delas, conseguindo detectar mutações raras[0].
    Além disso, a Invitae dedica um esforço enorme para determinar se variantes específicas — variantes que existirão em grande quantidade em praticamente qualquer pessoa — são benignas ou patogênicas.
    A Invitae tem argumentado especialmente que a abordagem ao estilo 23andMe deixaria passar muitas variantes importantes em alguns grupos sub-representados [1].
    Aviso: sou ex-funcionário da Invitae e ainda mantenho ações que, em certo momento, eram bastante numerosas. Todas as opiniões são pessoais.
    [0] No sentido de raras em escala populacional. Como uma boa aproximação, cada pessoa tem apenas 0, 1 ou 2 cópias de um determinado polimorfismo.
    [1] https://www.biospace.com/article/invitae-challenges-accuracy...
  • Há uma grande diferença entre o que a 23andMe inclui em sua tecnologia e em seus relatórios e uma solução de teste médico de fato operacional. Dito isso, a 23andMe também promove seus resultados como clinicamente relevantes: https://www.23andme.com/brca/
    Por um tempo, só a Myriad podia fazer testes de BRCA1/2, porque detinha patentes sobre as sequências genéticas em si. O caso chegou à Suprema Corte, que decidiu que sequências de genes humanos não podem ser patenteadas.
  • A abordagem é diferente. A 23andMe também publicou uma breve explicação sobre isso: https://customercare.23andme.com/hc/en-us/articles/202904600...

• A Invitae fez um bom trabalho ao expandir os testes genéticos e torná-los mais acessíveis, mas adotou uma estratégia de alto crescimento arriscada e pagou o preço quando o ambiente econômico mudou.
  Espero que esse esforço não desapareça, mesmo que a empresa não sobreviva no longo prazo em sua forma atual.

• O teste Galleri da Grail detecta mais de 40 tipos de câncer por meio de exame de sangue, alguns deles em estágios tão iniciais quanto o estágio 1.
  Custa cerca de US$ 1.000 por teste.