Técnica CRISPR fragmenta seletivamente células cancerosas, inclusive em cânceres ‘difíceis de atingir com medicamentos’
(innovativegenomics.org)- A abordagem baseada em CRISPR-Cas12a2 detecta RNA mutante e então fragmenta amplamente o material genético dentro dessa célula, induzindo a morte das células cancerosas
- O alvo é uma mutação em gene supressor tumoral encontrada em quase metade de todos os cânceres e associada a 70–90% dos casos de alguns cânceres difíceis de tratar, como câncer de ovário, câncer de pâncreas e câncer de pulmão de não pequenas células
- Os tratamentos oncológicos existentes muitas vezes atuam inibindo oncogenes hiperativos, mas proteínas supressoras de tumor como p53 não têm medicamentos aprovados no mercado por causa de mutações de perda de função e da falta de “bolsões” aos quais os fármacos possam se ligar
- O novo método provocou fragmentação da cromatina e morte celular apenas quando havia RNA mutante específico, mesmo quando células saudáveis e cancerosas diferiam por apenas 1 nucleotídeo
- A tecnologia permite trocar o RNA guia para se adaptar a novas mutações, o que possibilita testes mais rápidos do que o desenvolvimento de fármacos de pequenas moléculas ou terapias com anticorpos, embora ainda reste o desafio de entregar isso com eficiência às células-alvo
Uma mutação comum por trás de muitos cânceres
- Proteínas supressoras de tumor ajudam a impedir o surgimento do câncer no nível celular, mas, quando não funcionam corretamente, as defesas da célula ficam limitadas
- A nova abordagem baseada em CRISPR pode destruir seletivamente células que carregam mutações em genes supressores de tumor encontradas em quase metade de todos os cânceres
- Essa mutação está associada a até 70–90% dos casos em alguns cânceres difíceis de tratar, incluindo câncer de ovário, câncer de pâncreas e câncer de pulmão de não pequenas células
- Os tratamentos atuais contra o câncer são em grande parte centrados em inibidores que bloqueiam oncogenes hiperativos, enquanto genes supressores de tumor, quando sofrem mutação, perdem função e deixam de conter a formação de tumores
- A proteína p53 é reconhecida como supressora tumoral desde o fim da década de 1980, e mutações nesse gene são um fator comum que leva ao crescimento descontrolado em vários tipos de câncer
- As mutações em p53 costumam ser mutações iniciais na cascata que leva ao câncer, impulsionando mutações posteriores, e por isso há muito tempo são vistas como um alvo importante para o tratamento oncológico
- Ainda não há medicamentos contra p53 no mercado, e proteínas supressoras de tumor carecem de bolsões de ligação ao fármaco nos quais medicamentos de pequenas moléculas possam se encaixar como uma chave
- Mesmo quando se tenta fazer um fármaco agir sobre a proteína p53 mutante, não está claro se isso pode ajudá-la a recuperar sua função original
Voltando ao papel básico do CRISPR
- O campo da edição genética frequentemente se concentra em corrigir ou remover genes, mas esta abordagem se concentra em destruir células anormais com precisão e segurança
- Na natureza, os sistemas CRISPR não atuam como ferramentas para corrigir genes, mas como destruidores que cortam o material genético de vírus invasores para impedir infecção e replicação
- Em vez de reativar a proteína p53 danificada, a equipe de pesquisa adotou uma forma de encontrar células com mutações específicas e eliminá-las seletivamente com a capacidade de corte do CRISPR
- O sistema CRISPR-Cas12a2 projetado foi criado para encontrar transcritos específicos de RNA produzidos apenas em células com o gene de câncer mutante
- Em bactérias, o Cas12a2 funciona como uma “pílula suicida”, matando intencionalmente células infectadas por vírus para impedir a disseminação
- Na nova versão projetada, quando um sinal de câncer é detectado dentro da célula, a enzima Cas12a2 é ativada e inicia a fragmentação da cromatina, cortando em pedaços todo o material genético dentro daquela célula
- Essa destruição ampla do material genético induz a morte celular, eliminando células mutantes sem afetar células saudáveis
- Em testes com culturas de células de mamíferos contendo juntas células saudáveis e cancerosas, o sistema provocou fragmentação da cromatina e morte celular apenas na presença do RNA mutante específico
- As células com a versão selvagem saudável quase não foram danificadas, e as duas linhagens celulares diferiam por apenas 1 nucleotídeo
- Quimioterapia e radioterapia matam células em divisão no corpo, inclusive células saudáveis, mas essa tecnologia opera com muito mais precisão
Uma ferramenta de corte para diferentes situações
- Embora os resultados com p53 chamem atenção, a principal vantagem da tecnologia é que ela é programável, como a edição genética CRISPR tradicional
- Quando surge uma nova mutação no câncer, é possível criar facilmente um novo RNA guia para localizar essa mutação e testar seu efeito
- A forma de produzir um novo RNA guia é muito mais rápida do que desenvolver fármacos de pequenas moléculas ou terapias com anticorpos
- Nas próximas etapas, será importante encontrar maneiras de superar as limitações dessa abordagem e, como em outras terapias com CRISPR, a entrega é o desafio central
- Será necessário enviar com eficiência a grande enzima de corte genômico para todas as células-alvo, e em alguns cânceres futuras terapias combinadas podem ser úteis
1 comentários
Comentários do Hacker News
Fico pensando se existe algum site onde possamos ver, de relance, os cânceres e mutações que já foram basicamente resolvidos, aqueles para os quais há medicamentos que suprimem os efeitos, medicamentos experimentais, ou que ainda são incuráveis
Ver os avanços dos últimos 10 anos em gráfico provavelmente seria impressionante
O mais impressionante é que o tempo entre a apresentação de um problema biológico e a chegada à próxima etapa de solução está caindo de milhares de anos para décadas, e em breve para poucos anos. Tem “IA”, claro, mas os excelentes pesquisadores de hoje também estão acelerando o desenvolvimento em uma velocidade que seria difícil de imaginar há alguns anos
Um grande caso de sucesso de cerca de 20 anos é o câncer de testículo. Até câncer de testículo metastático, com tumores espalhados pelo corpo inteiro como no caso de Lance Armstrong, às vezes pode ser curado. Usa-se quimioterapia à base de platina, mas ainda não se entende bem por que ela funciona tão bem no câncer de testículo e não em outros cânceres
A leucemia infantil é parecida. Combinando várias quimioterapias, a taxa de cura ficou bastante alta; nos anos 1990, a mortalidade por leucemia infantil era de 90%, mas hoje está em torno de 10%
Fora isso, a maior parte do progresso das últimas décadas veio de detecção precoce/cirurgia ou de prevenção, como parar de fumar
Ainda assim, há esperança. Quando começamos a estudar o câncer no nível molecular, uma das primeiras coisas que chamou atenção foi que um gene chamado Ras aparecia frequentemente mutado em vários cânceres. Projetar fármacos direcionados a Ras foi muito difícil, mas no fim surgiu o daraxonrasib e, há 1 ou 2 semanas, foram divulgados os resultados do ensaio clínico de fase 3 em humanos para câncer de pâncreas, mostrando desempenho muito superior ao tratamento padrão, a quimioterapia. Ainda assim, isso significa que pacientes que antes morriam em 1 ou 2 meses estavam vivos 5 ou 6 meses depois
O ex-senador Ben Sasse foi diagnosticado com câncer pancreático metastático em dezembro do ano passado, e historicamente a taxa de sobrevivência em 5 anos é de cerca de 5%. Ele está usando daraxonrasib, então talvez possamos acompanhar o desfecho
No fim das contas, os humanos são bem engenhosos e competentes
https://en.wikipedia.org/wiki/Oncogene
Na forma mais simples, um gene específico e uma perturbação específica definem o “tipo” de câncer
Em geral, há anomalias genéticas adicionais que acrescentam nuances ao caráter do tipo de câncer
Como os tumores se originam em tipos celulares com determinado estado de diferenciação e potencial de desenvolvimento, isso amplia ainda mais o conjunto de cânceres possíveis
O imunofenótipo do câncer também define a relação entre o câncer e o corpo
As células do corpo são organizadas para morrer e ser substituídas funcionalmente, então, ao tentar salvar uma célula específica ou um grupo de células, você entra em conflito com os grandes princípios de manutenção dos tecidos
A menos que você esteja preocupado com células especialmente longevas, é melhor destruir as células tumorais e deixar que as próximas as substituam
Estratégias multifacetadas ainda estão sendo desenvolvidas, com foco em suprimir as características genéticas do tumor e destruí-lo ao direcionar seu imunofenótipo
https://en.wikipedia.org/wiki/Cancer_immunology
Assim como resolver problemas de lançamento de foguete exige centenas de abordagens, com o câncer é a mesma coisa. Por isso, descobrir no século XIX que micróbios e vírus causavam doenças não foi algo trivial. Hoje também sabemos que certas doenças infecciosas podem levar ao surgimento de câncer. Sem dúvida, é um conjunto de problemas muito difícil
E, para acrescentar, no fim dos anos 1990 e começo dos 2000 houve um esforço organizado da indústria para promover a ideia de que a causa do câncer eram “defeitos genéticos intrínsecos”, mas, na realidade, a exposição a carcinógenos industriais está intimamente ligada a vários cânceres, como câncer de pele e cânceres do trato digestivo. Foi uma abordagem extremamente enganosa e desonesta
A ideia em si de detectar mutações específicas do tumor com CRISPR/Cas e depois matar a célula não é nova, e essas mutações nem precisam necessariamente ser mutações causadoras de câncer [0, 1, 2]. A diferença é que estudos anteriores usavam Cas9 para danificar apenas o DNA no local-alvo, enquanto desta vez foi usado Cas12a2. Quando o Cas12a2 detecta a sequência-alvo e é ativado, ele despedaça a cromatina dentro da célula, então é muito mais destrutivo
Como em outros tratamentos contra o câncer, é bem provável que o tumor evolua resistência. Meu palpite é que ele pode encontrar formas de rejeitar as nanopartículas lipídicas que entregam o mRNA de CRISPR/Cas e as sequências-guia relacionadas, seja impedindo a absorção de LNP por meio de alterações na superfície celular, seja mudando a via endossomal/lisossomal para que a carga de mRNA seja degradada antes de ser traduzida em proteína
[0] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28575452/
[1] https://www.nature.com/articles/s41598-018-30205-2
[2] https://www.nature.com/articles/s41467-020-18875-x
evolução não trata de criar uma resposta a um desafio, mas de sucesso diferencial
células tumorais com características que conferem resistência carregam isso como um fardo quando não o usam, enquanto células sem essas características vivem sem esse custo
o fator de seleção, neste caso, entra em ação quando as LNPs com a carga destroem as células tumorais “não resistentes” e deixam as células “resistentes”
a resistência não surge de novo em resposta ao desafio; ela já existe e permite a sobrevivência diante da administração do medicamento
Já ouvi dizer que resistência a medicamentos em bactérias pode levar a menor velocidade de crescimento ou redução da virulência. Algo parecido pode acontecer no câncer. Se um remédio conseguir efetivamente transformar um câncer agressivo em um câncer de crescimento lento, já não seria ruim
Se você não consegue acessar o artigo da Nature, há um preprint publicado há um mês: https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.08.723607v1
Nature - https://www.nature.com/articles/s41586-026-10738-7
Tenho uma doença genética que provavelmente vai me matar na faixa dos 70 anos, e realmente espero que o CRISPR chegue a essa doença antes disso
O CRISPR é uma abordagem extremamente superestimada que ganhou um motor de marketing graças à divulgação científica. Existe 1 terapia com CRISPR aprovada pela FDA, enquanto AAV tem 7 e lentivírus também tem 7
Somando todas as terapias aprovadas com vetores virais, são 19, enquanto CRISPR tem 1
As ideias de CRISPR de laboratório são apenas um tipo de pauta que entra facilmente na mídia tradicional, e eu diria que o futuro real está na entrega por vetores virais. Não sei por quê, mas isso simplesmente não embarcou no mesmo ciclo de notícias
Este artigo trata do Cas12a2. É um mecanismo diferente, e o ponto de partida da descoberta foi, surpreendentemente, a agricultura. Ele não tenta reprogramar células. Usa uma proteína-guia para encontrar variantes específicas com extrema precisão e, quando é ativado, destrói a célula inteira
As implicações do Cas12a2 para doenças de difícil tratamento que apresentam perfis conhecidos de mutações condutoras são enormes
Para deixar claro de onde venho, eu financiei diretamente novas pesquisas baseadas em Cas12a2 para uma doença de difícil tratamento que eu tenho. Vi com meus próprios olhos essa tecnologia “curar” minha doença in vitro, e todas as minhas células do tipo selvagem permaneceram intactas. Alguns dos pesquisadores que apoiei são coautores do artigo linkado. Não sou especialista na área, sou engenheiro de software, mas posso responder perguntas
Dezenas de milhares de artigos usaram isso com sucesso para alcançar avanços científicos importantes, e os métodos CRISPR-Cas são usados rotineiramente em quase toda a biologia
É parecido com chamar a PCR de “superestimada” porque o diagnóstico de doenças infecciosas baseado em PCR é limitado
A própria comparação é um pouco um erro de categoria. Uma coisa é uma tecnologia de edição de DNA, as outras são plataformas de entrega. O exagero em torno do CRISPR era, em geral, sobre o quanto ele poderia ser revolucionário, não sobre comparar cronogramas com tecnologias específicas de outra camada da pilha, pelo que me lembro
O público em geral tende a não entender bem genética básica, e acho que boa parte disso é culpa de currículos de ciências do ensino médio que não cobrem isso adequadamente. Gasta-se tempo demais com genética mendeliana sem tratar direito dos princípios centrais
Como todas as células do corpo têm uma cópia do DNA, “editar” de forma ampla e significativa o DNA somático é, na prática, impossível e uma tentativa tola. O que pode de fato ter efeito é editar o DNA da linhagem germinativa, o DNA de células-tronco, modular a expressão de mRNA (por exemplo: retinoides. Passar creme de retinol/adapaleno no rosto também é “terapia gênica”), ou introduzir mRNA exógeno para ser usado pela maquinaria de tradução (por exemplo: vacinas de mRNA)
Desta vez eu realmente espero que dê certo. Tenho uma lembrança de quase exatamente 10 anos atrás, quando fiquei empolgado com uma dessas terapias contra o câncer propostas e ia comentar no almoço com colegas, mas acabei sendo ridicularizado por acreditar nisso
Nos últimos 10 a 20 anos houve avanços quase inacreditáveis no nível das tecnologias fundamentais, mas como nenhuma tecnologia isolada era suficiente para desencadear um progresso explosivo, a transição ainda não aconteceu e por isso a maioria das pessoas não se impressionou muito. Agora acho que várias tecnologias ficaram baratas, rápidas e boas o bastante para que finalmente comecemos a ver sinais disso
Não é a mesma história de um único remédio milagroso específico que acaba não dando em nada. É uma família de ferramentas amadurecendo rumo às primeiras áreas de aplicação terapêutica
Chama atenção que o tratamento do câncer esteja saindo de uma destruição em larga escala, isto é, quimioterapia/radiação, e caminhando cada vez mais para a identificação precisa de células malignas. Agora o desafio parece não ser mais “conseguimos matar células cancerosas?”, mas sim “conseguimos identificar de forma confiável apenas as células cancerosas e alcançar todas elas?”. Este artigo também parece ser mais um passo nessa direção
O que muda não é o tipo de desafio, mas a precisão das ferramentas. E, mesmo assim, ainda falta ver se de fato conseguiremos essa precisão ao mesmo tempo em que melhoramos a vida do paciente
Para o panorama dos novos medicamentos que matam câncer e dos gargalos de aprovação, também vale olhar alguns dos posts do topo em https://www.writingruxandrabio.com/archive
O texto sobre IA e tratamento de câncer é https://www.writingruxandrabio.com/p/a-response-to-dario-amo...
Minha parceira de longa data teve um dos cânceres mais próximos do grau máximo de malignidade, e não havia terapia-alvo. Ela recebeu um tratamento experimental com uma combinação de remédios já existentes, e alguns dos efeitos colaterais foram os seguintes
O coração dela parava durante a infusão do medicamento. Isso aconteceu várias vezes ao longo de 18 meses de tratamento
Infecção fúngica disseminada
Perfuração do trato gastrointestinal com sepse
Isso é só parte dos efeitos terríveis
Esse nível já era considerado uma “boa resposta”. Outros pacientes morreram por causa da combinação de remédios
É assim que parece ir devagar no mundo do tratamento do câncer
Na verdade, vi pessoalmente um paciente da primeira coorte de ensaio clínico ser levado às pressas ao hospital logo após a infusão. Aquele medicamento não avançou mais. No estado atual, o processo de ensaio clínico não pode ser acelerado além disso sem colocar vidas em risco
O artigo não traz muitos detalhes, mas a parte que diz que “assim como em outras terapias com CRISPR, a entrega é o principal desafio, e é preciso inserir com eficiência grandes enzimas de corte genômico em todas as células-alvo” faz parecer que ainda está na fase in vitro
Para ser usado em tratamento real em humanos, provavelmente ainda vai levar de alguns anos a várias décadas. Mesmo assim, é uma boa notícia