Vacina de mRNA contra câncer ativa resposta imune ao glioblastoma em 48 horas
(insideprecisionmedicine.com)- Pesquisadores da University of Florida confirmaram resultados iniciais de que uma vacina personalizada de mRNA contra câncer ativa rapidamente o sistema imune no primeiro ensaio em humanos com 4 pacientes adultos com glioblastoma
- A vacina é produzida extraindo e amplificando RNA do tumor ressecado do próprio paciente e administrada por via intravenosa em agregados de partículas lipídicas multicamadas; o carreador atua tanto como vacina quanto como imunomodulador
- Respostas imunes semelhantes apareceram em estudos pré-clínicos com camundongos, em 10 cães de estimação com tumores cerebrais espontâneos e em pacientes humanos, e o microambiente tumoral passou de um estado ‘frio’ para ‘quente’ em 24 a 48 horas
- Ainda é cedo para avaliar a eficácia clínica, mas no estudo com cães de estimação a sobrevida mediana foi de 139 dias, maior que os 30 a 60 dias típicos para cães com essa doença
- A próxima etapa é um ensaio Phase I expandido com até 24 pacientes adultos e pediátricos com câncer cerebral; após a identificação de uma dose ideal segura, cerca de 25 crianças devem participar da Phase II
Primeira aplicação em humanos da vacina personalizada de mRNA
- Pesquisadores da University of Florida divulgaram os resultados do primeiro ensaio em humanos que aplicou uma vacina de mRNA contra câncer em 4 pacientes adultos com glioblastoma
- Os resultados foram publicados na Cell e mostram um padrão semelhante às respostas imunes observadas em estudos pré-clínicos com camundongos e em um estudo com 10 cães de estimação com tumores cerebrais espontâneos
- Os pesquisadores pretendem avançar essa vacina para um ensaio Phase I expandido que incluirá pacientes adultos e pediátricos com câncer cerebral
Produção e método de entrega da vacina
- A estratégia consiste em criar uma vacina personalizada usando RNA proveniente das células tumorais do próprio paciente
- O RNA é extraído do tumor removido por cirurgia, o mRNA é amplificado e depois colocado em um invólucro de nanopartículas lipídicas biocompatíveis
- Esse invólucro tem como objetivo fazer com que, ao ser reinjetado na corrente sanguínea, o material derivado do tumor seja reconhecido como se fosse um vírus perigoso, induzindo uma resposta imune
- O carreador usa engineered complex lipid particle para formar multi-lamellar lipid particle aggregates (LPA)
- O LPA funciona tanto como vacina quanto como imunomodulador
- A estrutura não injeta partículas isoladas, mas clusters de partículas envolvidas umas nas outras, como uma cebola
- Os pesquisadores acreditam que esses clusters emitem um sinal de alerta mais forte ao sistema imune do que partículas individuais
Microambiente tumoral alterado em 24 a 48 horas
- A vacina administrada por via intravenosa induz uma rápida resposta do sistema imune, desencadeando rejeição contra o tumor
- Em menos de 48 horas, foi observada a mudança do tumor de um estado ‘frio’ para um estado ‘quente’
- O estado ‘frio’ significa um ambiente com poucas células imunes e resposta imune suprimida
- O estado ‘quente’ é aquele em que há uma resposta imune ativa
- O RNA-LPA induziu, em pacientes com glioblastoma, rápida liberação de citocinas/quimiocinas, ativação e migração imunes, pseudoprogressão confirmada por tecido e resposta imune específica contra glioma
- Os pesquisadores avaliam que o RNA-LPA reprograma o microambiente tumoral (TME) em menos de 24 horas, permitindo que células T ativadas exerçam funções efetoras
Pesquisa translacional de camundongos a cães de estimação e humanos
- Esses resultados são fruto de 7 anos de pesquisa translacional, que começou em modelos de camundongos e avançou para estudos com cães de estimação e ensaios em humanos
- O estudo com cães incluiu 10 animais de estimação que desenvolveram espontaneamente câncer cerebral em estágio terminal e não tinham outras opções de tratamento
- Os tutores aprovaram o novo tratamento vacinal
- Cães são uma espécie que desenvolve tumores cerebrais espontâneos com certa frequência e são usados como modelo natural de glioma maligno
- O glioma em cães é geralmente considerado uma doença terminal
- No estudo com cães de estimação, o RNA-LPA mudou o TME para um estado ‘quente’ em poucos dias após uma única infusão e prolongou a sobrevida
- A sobrevida mediana dos pacientes caninos foi de 139 dias, em comparação com a sobrevida mediana típica de 30 a 60 dias para cães com essa doença
Respostas imunes iniciais confirmadas em ensaio humano
- Após o estudo com cães, os pesquisadores passaram para um pequeno ensaio aprovado pela FDA e estudaram 4 pacientes com primary MGMT unmethylated glioblastoma
- O estudo teve foco em confirmar segurança e viabilidade antes de uma expansão para um ensaio maior
- No primeiro estudo em humanos de escalonamento acelerado de dose, o RNA-LPA induziu rápida liberação de citocinas/quimiocinas, ativação e migração imunes e expansão da imunidade de células T em pacientes n=3
- No primeiro participante do Phase I expandido, uma resposta imune significativa foi observada após a quarta vacina, também com pseudoprogressão confirmada por tecido
- Esses resultados sustentam que o RNA-LPA atua como imunomodulador na periferia e dentro do tumor, além de poder induzir imunidade antígeno-específica contra antígenos associados ao glioma
Contexto da doença e tratamento atual
- O glioblastoma é o tipo de tumor cerebral mais agressivo e letal, com sobrevida mediana de cerca de 15 meses
- O tratamento padrão atual consiste em uma combinação de cirurgia, radioterapia e alguns esquemas de quimioterapia
- Após a pandemia de COVID, vacinas e terapias de mRNA ganharam destaque, mas esta abordagem enfatiza que seu método de entrega de mRNA é novo e distinto
- A principal observação é que respostas semelhantes e fortes apareceram em camundongos, cães de estimação com câncer espontâneo e pacientes humanos com câncer cerebral
Limitações restantes e próximos ensaios
- Ainda é cedo demais para avaliar a eficácia clínica da vacina
- As condições para aproveitar o sistema imune ao mesmo tempo em que se reduzem potenciais efeitos colaterais ainda não foram definidas
- É preciso decidir se a administração de RNA-LPA ocorrerá como terapia neoadjuvante antes da cirurgia ou como terapia adjuvante após a cirurgia
- É preciso definir o intervalo entre booster infusions: semanal, quinzenal ou mensal
- O número total de doses da vacina e a combinação com tratamentos padrão, como quimiorradioterapia, também não foram estabelecidos
- A próxima etapa é um ensaio Phase I expandido para verificar os resultados iniciais
- O público-alvo será de até 24 pacientes adultos e pediátricos
- Quando uma dose segura e ideal for confirmada, cerca de 25 crianças devem participar da Phase II
- No novo ensaio, a equipe planeja trabalhar com o Pediatric Neuro-Oncology Consortium para enviar a imunoterapia a hospitais infantis em todo o país
- A UF receberá o tumor de cada paciente e fabricará a vacina personalizada
- A vacina produzida será então enviada de volta à equipe médica do paciente
Potencial como plataforma
- A abordagem reprograma a imunidade inata ao mesmo tempo em que induz uma resposta imune adaptativa
- Superar a imunossupressão induzida por tumores e a tolerância sistêmica é considerado uma condição para o sucesso de longo prazo de terapias imunes adaptativas em muitos tumores imunologicamente ‘frios’
- Sayour espera que essa tecnologia possa atuar em sinergia com outras imunoterapias e levar a abordagens de imunoterapia combinada
1 comentários
Opiniões do Hacker News
Richard Scolyer teria sido o primeiro paciente a receber a vacina contra glioblastoma e estaria vivo há 10 meses
Não está claro se ela é baseada em mRNA, mas o procedimento envolve tomar a vacina, depois passar por cirurgia para remover o tumor e receber vacinas adicionais para prevenir recidiva; ele já recebeu 8 das 10 doses planejadas e ainda não teve recidiva
https://www.facebook.com/ProfRScolyer
https://en.wikipedia.org/wiki/Richard_Scolyer#Cancer_diagnos...
Não sou médico, mas sei que GBM é praticamente uma sentença de morte, então qualquer avanço nessa área seria enorme
Parece mais próximo de um tratamento do que de uma vacina preventiva
Provavelmente a intenção é auxiliar o processo de tratamento
mRNA e vacinas personalizadas contra câncer estão mostrando grande potencial em vários tipos de câncer: https://jakeseliger.com/2024/04/12/moderna-mrna-4157-v90-new...
GBM é um câncer especialmente cruel, e entre os poucos outros candidatos terapêuticos em ensaios clínicos que conheço está o DCVax: https://www.uclahealth.org/news/article/fda-approval-brain-c...
Em doenças praticamente fatais como o GBM, o processo lento de aprovação da FDA é um grande obstáculo
Não dá para simplesmente pular toda a verificação de segurança
O NCPDP, usado para transações de pagamento entre farmácias e seguradoras, terá um novo padrão chamado F6 nos próximos anos; uma das grandes mudanças é que, ao contrário do padrão atual, ele permitirá processar medicamentos de mais de US$ 1 milhão em uma única transação
https://www.cms.gov/files/document/fact-sheet-11-2022.pdf
Parece que funciona
Sempre tive a intuição de que o verdadeiro caminho para controlar o câncer não seria uma abordagem única, porque o câncer sofre mutações demais
É interessante a explicação de que injetar “um aglomerado de partículas envolvidas umas nas outras como uma cebola” desperta o sistema imunológico de forma muito mais forte do que uma única partícula
Nos testes em cães, dizem que a vacina reprogramou em poucos dias o microambiente tumoral (TME), permitindo que células imunes ativadas combatessem o tumor
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00398-2
Quando a COVID surgiu, um dos raros efeitos positivos foi o fato de muita gente ter entrado em pesquisa interdisciplinar
Vacinas de mRNA já vinham sendo desenvolvidas havia muito tempo antes da COVID, mas fico pensando se, sem a COVID, pesquisas terapêuticas como essa teriam demorado muito mais
Também fico curioso sobre quais outros efeitos colaterais positivos a pesquisa sobre COVID trouxe
Achei interessante como ele mostra a importância da pesquisa pré-pandemia para preparar as ferramentas necessárias
A proteína spike não modificada se dobrava em outra estrutura; se fosse usada em uma vacina, poderia gerar imunidade apenas contra a spike dobrada, e não contra as pontas salientes reais do SARS-CoV-2. Em 2017, descobriu-se que a substituição por dupla prolina estabilizava as proteínas S do SARS-CoV-1 e do MERS na estrutura pré-fusão, e essa descoberta teve um papel importante no desenho das vacinas contra COVID
Podem se tornar exemplos de como deter cânceres do tipo “sentença de morte”, e nesse contexto o equilíbrio risco-benefício do mRNA faz bastante sentido
O que a COVID demonstrou não foi que não há riscos, mas que os riscos existem de fato: https://www.health.gov.au/our-work/covid-19-vaccines/advice-...
Como biológicos, como vacinas, são complicados, acho correto que a FDA flexibilize as restrições de uso para pacientes bem informados que têm poucas alternativas e exija estudos de longo prazo necessários para essa classe de tratamentos
Se for possível prolongar a vida de pacientes que normalmente teriam morrido enquanto se identificam riscos secundários e terciários, isso beneficia todos no longo prazo
Entre os campos pró e antivacina, tornou-se quase impossível ter uma conversa racional sobre esse tema, e mais um assunto acabou extremamente polarizado
Pesquisa clínica é cara, e é difícil avançar quando é preciso mendigar dinheiro para uma plataforma ainda não comprovada
O orientador da minha esposa morreu de glioblastoma alguns anos atrás, e isso abalou completamente a trajetória profissional dela, interrompeu todas as pesquisas e causou muita tristeza e dificuldade para a família.
É difícil imaginar como minha vida teria sido diferente se esse tratamento estivesse disponível naquela época.
É difícil imaginar como minha vida teria sido diferente se esse tratamento estivesse disponível.
Quanto mais vejo esse tipo de tratamento personalizado para o paciente, mais me preocupo com o sistema de saúde dos EUA.
Esses tratamentos provavelmente serão caros e, no longo prazo, podemos acabar numa sociedade em que quem tem dinheiro não terá câncer, ou ao menos terá cânceres menos letais, enquanto quem não tem dinheiro não terá essa opção.
Isso acaba transformando o câncer em um problema de pobreza.
Não estou dizendo que não devamos buscar esses avanços; precisamos pensar em como mudar o sistema para que todos os membros da sociedade tenham acesso igualitário à medicina.
Nos EUA, moradores de condados de baixa e média renda têm maior probabilidade de morrer de câncer do que moradores de condados de alta renda, e diz-se que oito fatores — como falta de acesso a atendimento clínico de alta qualidade, insegurança alimentar, tabagismo e obesidade — podem explicar mais de 80% da relação entre a pobreza em nível de condado e a disparidade na mortalidade por câncer.
Em 2014, a taxa média de mortalidade por câncer em condados de baixa renda foi de 230 por 100 mil pessoas; em condados de renda média, 205; e em condados de alta renda, 186.
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018...
Alguns atendimentos são intensivos em mão de obra e caros, difíceis de escalar para todos, embora o peso possa diminuir com o tempo.
A única forma de criar atendimento igualitário é eliminar o atendimento avançado.
Mesmo pessoas na África sem eletricidade estável passaram a ter dispositivos de bolso mágicos, como algo saído de Star Trek, e podemos encontrar uma forma de tornar a medicina personalizada muito barata.
Mas não dá para impor isso por lei.
GBM é terrível.
Luke Little, que era vice-presidente de vendas da minha primeira empresa, era uma das pessoas com quem eu mais gostava de passar tempo; eu tinha só uns vinte anos e ele estava na casa dos 40, mas tinha um olhar brincalhão, entrava nas brincadeiras de nós, funcionários mais jovens, e contava histórias do mundo.
A empresa foi adquirida e tivemos uma boa saída em julho; alguns meses depois, ele teve uma convulsão enquanto dirigia o Cobra que comprou para comemorar, piorou rapidamente e morreu em poucos anos.
Ele também tinha um filho pequeno.
O fato de a sobrevida mediana dos pacientes caninos ter sido de 139 dias é melhor do que os 30 a 60 dias típicos em cães com a mesma doença, mas pode significar apenas um aumento da sobrevida total, não necessariamente uma cura do GBM.
Se o efeito for linear, isso significaria 19 meses adicionais de sobrevida em humanos; diante de uma sentença de morte como o GBM, um ano e meio a mais é algo enorme.
O próprio artigo disse que ainda é cedo para julgar a eficácia, e pode ter havido muitos fatores, não relacionados ao GBM, que encurtaram a vida dos cães.
Se a dose, o momento de aplicação etc. forem otimizados e o tratamento for aplicado mais cedo, há possibilidade de a eficácia melhorar bastante.
Não apenas pelo efeito de atacar a doença em conjunto, mas às vezes também por tornar a lesão mais sensível a outros tratamentos.
Os cães não receberam o tratamento padrão humano, então ainda não sabemos quais seriam os resultados da combinação de cirurgia, radioterapia, imunoterapia e quimioterapia.
Alguns tratamentos têm um período de resposta de apenas alguns meses, mas somar alguns desses tratamentos em sequência pode resultar em um ano.
Fico curioso se há bons livros para o público geral entender o câncer
Seria bom um livro que ajudasse a entender o que exatamente é o câncer, quais são suas variantes e quais estratégias potenciais existem para vencer essa doença
Dá uma boa visão geral da história da cirurgia curativa e da quimioterapia, além do surgimento dos tratamentos modernos até 2010
https://en.wikipedia.org/wiki/The_Breakthrough:_Immunotherap...
Meu tio morreu de glioblastoma e, pouco depois de eu ler esse livro, também fui diagnosticado com câncer, mas fiz o tratamento convencional e hopefully fiquei curado
Imunoterapias como vacinas de mRNA parecem ser a melhor esperança para encontrar tratamentos confiáveis e permanentes para vários tipos de câncer
É triste que, para muitas pessoas queridas, a cura chegue tarde demais
https://www.youtube.com/watch?v=zFhYJRqz_xk
https://www.youtube.com/watch?v=uoJwt9l-XhQ
Embora não seja um livro especificamente sobre câncer, Immune, de Philipp Dettmer, fundador da Kurzgesagt, também tem um capítulo sobre a relação entre o câncer e o sistema imunológico, e é muito relevante para essas novas imunoterapias
Dá para ver não só o resumo, mas também os links de referência
Esse tipo de injeção de terapia genética parece ter uma aplicação muito melhor, já que seu alvo é bastante estreito
Com um vírus que sofre mutações, seria uma luta constante para alcançá-lo, mas aqui parece muito mais realista
Fico curioso se há alguma alternativa a sistemas de entrega mais confiáveis e previsíveis do que carreadores à base de lipídios