Nova vacina contra HIV tem sucesso sem precedentes em estudo pré-clínico

• A vacina contra HIV desenvolvida por LJI, Scripps Research e IAVI induziu grandes quantidades de raros anticorpos amplamente neutralizantes, registrando a resposta de anticorpos contra HIV mais potente já observada em primatas
• Para enfrentar os desafios do HIV — que se disfarça com cadeias de açúcares, sofre mutações rápidas e até muda de forma durante o processo de infecção — foi aplicada uma abordagem de direcionamento da linhagem germinativa, que treina desde as células B iniciais para que formem os anticorpos desejados
• Após administrar uma vacina de priming e reforços sequenciais a macacos-rhesus, cerca de 44% produziram anticorpos amplamente neutralizantes em abundância, mas não foi testado se isso de fato previne a infecção pelo HIV
• Os anticorpos induzidos eram semelhantes aos encontrados em uma pequena parcela de pessoas vivendo com HIV que produzem naturalmente anticorpos neutralizantes; os pesquisadores planejam melhorar o regime de doses de reforço para aumentar a taxa de resposta
• O imunógeno de priming foi avaliado em humanos no HVTN 144 e atualmente está em andamento o ensaio de fase 1 IAVI G004, mas a eficácia do regime completo de vacinação terá de ser confirmada separadamente em estudos clínicos futuros em humanos

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Como o HIV escapa da resposta de anticorpos

• As células B reconhecem estruturas moleculares de patógenos e produzem anticorpos; à medida que amadurecem, continuam ajustando a estrutura desses anticorpos para se ligar com mais precisão a pontos vulneráveis
• O HIV dificulta uma resposta eficaz das células B por meio de três características defensivas
  • Reveste sua superfície com cadeias de açúcares (glycan) em constante mudança, disfarçando-se como uma célula humana
  • Sofre mutações rápidas e diversificadas não apenas no mundo todo, mas também dentro do corpo de uma única pessoa infectada
  • Ao infectar células humanas, muda de forma e pode invalidar imediatamente a estrutura reconhecida pelas células B
• Mesmo que anticorpos neutralizantes sejam gerados, eles podem perder eficácia devido a mutações ou mudanças de forma do vírus

De anticorpos amplamente neutralizantes raros a uma resposta universal

• Anticorpos amplamente neutralizantes conseguem reconhecer e se ligar a estruturas virais essenciais do HIV mesmo quando outras partes do vírus sofrem mutações
• Esses anticorpos são extremamente raros e só são encontrados no sangue de algumas pessoas com HIV
• Para criar uma vacina eficaz, era necessário transformar uma resposta de anticorpos rara na natureza em uma resposta imune comum; LJI e Scripps Research colaboraram por 14 anos para isso
• Os resultados do estudo foram publicados em um artigo na Nature

Engenharia reversa da via de maturação das células B

• Os pesquisadores investigaram as características das células B que produzem anticorpos neutralizantes contra HIV e então rastrearam o processo de maturação ao contrário, analisando como as células B mudam ao entrar em contato com estruturas específicas do HIV
• Quando células B entram em contato desde cedo com partes da proteína de envelope externa do HIV, elas amadurecem em direção à produção de anticorpos amplamente neutralizantes
• Ao incluir no modelo de vacina antígenos que induzem a resposta imune, é possível treinar as células B para reconhecer repetidamente o HIV desde cedo e neutralizá-lo
• O Schief Lab, da Scripps Research, criou por engenharia molecular moléculas vacinais semelhantes a antígenos reais do HIV

Priming e doses de reforço sequenciais

• Em colaboração com o Emory National Primate Research Center, a vacina foi testada em macacos-rhesus
• A primeira vacina de priming ativou as células B imaturas de cada animal, e reforços sequenciais “guiados” posteriores as conduziram pela via de maturação desejada
• Todo o processo de vacinação foi projetado para mover as células B, passo a passo, do estado imaturo até o estado amplamente neutralizante
• Como mira as células B no estado imaturo da linhagem germinativa antes do treinamento, a abordagem é chamada de direcionamento da linhagem germinativa (germline targeting)

Resultados e limitações do teste em primatas

• Cerca de 44% dos animais vacinados produziram anticorpos amplamente neutralizantes contra HIV no sangue, também em grande quantidade
• Ao longo de todo o processo de vacinação, uma resposta de anticorpos antes extremamente rara tornou-se relativamente comum
• Em um estudo relacionado, uma estratégia separada para acelerar a resposta de anticorpos induzida pela vacina também foi apresentada em um artigo na Nature Immunology
• Os anticorpos no sangue podem encontrar o HIV e potencialmente bloqueá-lo, mas este estudo não testou o efeito real de prevenção da infecção

Próximos passos rumo a ensaios clínicos em humanos

• Os anticorpos gerados nos animais são semelhantes aos encontrados em uma pequena parcela de pessoas que produzem naturalmente anticorpos amplamente neutralizantes
• Os pesquisadores acreditam que esta abordagem pode ter mais chances de sucesso em humanos devido às características imunogenéticas humanas
• O Crotty Lab planeja estudar formas de alterar o regime de doses de reforço para elevar a taxa de resposta em animais acima de 44%
• O imunógeno de priming foi avaliado em humanos no HVTN 144 e está atualmente sendo testado no ensaio de fase 1 IAVI G004
• IAVI, Scripps Research, a HIV Vaccine Trials Network e instituições parceiras planejam avaliar o regime completo de vacinação em futuros estudos clínicos em humanos

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Comentários do Hacker News

• O mais interessante é que essa vacina é uma série de aplicações que oferece ao sistema imunológico um currículo em etapas. Cada dose é um pouco diferente e mira fases distintas do desenvolvimento das células B; a ideia de que uma sequência de vacinações possa funcionar dessa forma é nova e impressionante

  • O HIV evita anticorpos eficazes induzindo o sistema imunológico a produzir anticorpos contra alvos-isca falsos que o vírus logo consegue alterar por mutação
    Em cada etapa, as células B encontram a forma mais recente do vírus, produzem anticorpos contra várias regiões e são selecionadas conforme o quão bem se ligam ao vírus. Mas, para cada milhão de células que se ligam fortemente aos alvos-isca, há apenas uma célula que se liga de modo um pouco mais fraco ao alvo realmente eficaz; por isso, essa única célula acaba não sendo selecionada
    Uma vacina de múltiplas doses com direcionamento à linhagem germinativa (germline targeting) administra, em sequência, alvos que estimulam essa célula de uma em um milhão para que ela seja selecionada. Quando o HIV real invade, o corpo também reage às iscas, mas passa a conseguir produzir em massa as células eficazes previamente amplificadas pela vacina
    Mais precisamente, é preciso induzir células B1 que todos têm a mutar, passando por B2 e B3, até B4, capazes de produzir o anticorpo correto contra o HIV. Em condições naturais, as etapas intermediárias B2 e B3 não são bem selecionadas, então quase nunca se chega a B4 sem intervenção
  • Muitas vacinas contra câncer modernas também estão sendo desenvolvidas dessa forma. O objetivo futuro é criar vacinas terapêuticas personalizadas contra o câncer de cada paciente, embora haja cânceres que a vacina não consegue alcançar e outros agressivos o bastante para sobrecarregar o paciente antes que ela ajude
  • O impressionante não é tanto o fato de uma vacina de múltiplas doses direcionar a resposta para um epítopo específico, mas sim o fato de o sistema imunológico gerar continuamente novos anticorpos voltados a epítopos diferentes
  • Na verdade, todas as vacinas funcionam assim em alguma medida, e a maior parte do aprendizado em etapas ocorre pela interação natural com patógenos selvagens
  • Todas as vacinas são uma forma de dados de treinamento fornecidos ao sistema imunológico, que é uma espécie de máquina de aprendizado. O sistema imunológico se parece um pouco com um algoritmo genético: combina componentes pré-codificados, cria variações e as filtra, adaptando-se ao alvo apresentado
    É um sistema extraordinário, evoluído ao longo de cerca de 1 bilhão de anos desde que os primeiros organismos multicelulares precisaram se proteger de infecções

• A pesquisa de vacinas contra HIV é interessante, mas, na prática, bloquear a transmissão do HIV já é um problema solucionável com inibidores da transcriptase reversa orais e injetáveis. Se investirmos o suficiente na ampla distribuição de PrEP e em educação de saúde pública, podemos evitar as mortes e danos à saúde que ainda ocorrem
  Esperar por uma vacina contra o HIV é parecido com esperar que a fusão nuclear resolva o problema energético; precisamos usar de fato as soluções que já existem

  • Pela mesma lógica, gravidez na adolescência ou acidentes de trânsito também poderiam ser chamados de problemas já resolvidos, mas na realidade continuam acontecendo. Se todo mundo sempre tivesse informação e agisse com rigor, muitos problemas desapareceriam, mas as pessoas às vezes não sabem, cometem erros ou não conseguem seguir regras por causa das circunstâncias
    O próprio fato de ainda estarmos buscando soluções mostra que isso não é um problema resolvido na prática. Nesse contexto, uma vacina é um excelente recurso adicional para prevenir a transmissão do HIV
  • Isso só chega perto de ser um problema resolvido para quem sabe de antemão o momento da exposição, tem dinheiro e capacidade de execução, e consegue preparar a PrEP pelo menos 7 dias antes
    Uma vantagem da vacina é poder ser aplicada em adultos e crianças antes do início da vida sexual, oferecendo potencialmente proteção por toda a vida. Também fico curioso sobre a possibilidade de combinar ART e vacina para curar pessoas infectadas pelo HIV; se for possível, seria um feito enorme
  • Dois fatores essenciais, custo e adesão ao tratamento, ainda não foram resolvidos. Educação e estigma também são problemas; nas comunidades LGBT é relativamente comum falar abertamente sobre status de infecção ou uso de PrEP/doxy, mas fora delas essas conversas não acontecem tanto quanto deveriam, e muitos médicos também não puxam o assunto ativamente
    Hoje, PrEP e doxy não são vistos simplesmente como meios de se proteger enquanto se tem vida sexual, mas como algo a considerar apenas ao praticar comportamentos chamados de “arriscados”. Dinheiro e investimento, por si só, não resolvem isso: a própria forma de falar sobre sexo precisa mudar, e em vários países até quem precisa não consegue arcar com os custos
  • O HIV existe como doença endêmica em populações de primatas e pode saltar repetidamente para humanos — e de fato já fez isso várias vezes. Pessoas que vivem perto de florestas teriam de tomar PrEP todos os dias por toda a vida, mas quem é pobre a ponto de depender de animais silvestres como alimento provavelmente não tem condições de comprar remédio diário
    Uma vacina de dose única poderia ao menos impedir novas transmissões entre espécies, e só assim seria possível avançar de verdade rumo à erradicação global da doença
  • É uma lógica equivocada achar que, porque já existe uma solução, não precisamos de uma segunda

• Atualmente está na fase de ensaio clínico de fase 1, e a maioria das vacinas contra HIV falha aí; espero que avance bem

  • Investi esperando retorno quando a vacina da Moderna entrou na fase 1, mas não tive resultado

• Não se deve confiar apenas no comunicado de imprensa da instituição de pesquisa. O artigo real está em https://www.nature.com/articles/s41586-026-10837-5, os materiais de revisão por pares em https://media.springernature.com/original/springer-static/es..., e uma reportagem independente em https://cen.acs.org/pharmaceuticals/vaccines/hiv-vaccine-can...

• Foi testada em macacos-rhesus e funcionou em 44% deles. É um avanço positivo, mas ainda há um longo caminho até a aplicação em humanos

  • Não precisa ter 100% de eficácia em humanos; basta desacelerar a transmissão o suficiente para reduzir a incidência e seguir na direção da erradicação

• Em alguns países, parece possível que transformem essa vacina em vacinação obrigatória para adolescentes, partindo do pressuposto de que até adolescentes isolados socialmente terão relações sexuais sem proteção

• Antes de haver resultados em humanos, é difícil criar expectativas com notícias sobre vacinas contra HIV. Notícias promissoras já foram frustradas com frequência demais, e este anúncio também tem muitos termos da moda, o que dificulta entender
  Fico me perguntando se é uma vacina tradicional, fundamentalmente diferente das atuais injeções de duração de 6 meses, ou se é uma continuidade dessa linha

  • O motivo de este resultado ser importante é que encontraram uma forma de induzir células específicas que são difíceis de gerar e podem combater o vírus de maneira eficaz. Algumas pessoas já produzem essas células, mas desta vez conseguiram induzir o corpo a produzi-las
    Ainda está longe de chegar a humanos, mas é um salto enorme; assim como enviar a Laika ao espaço antes de enviar humanos, é uma etapa significativa que mostra a possibilidade de uma futura vacina para pessoas
  • Injeções antirretrovirais de longa duração não são vacinas

• A linha do tempo desde a descoberta do HIV/AIDS até o tratamento e, depois, a “cura” é muito interessante. Também me lembro nitidamente de integrantes do governo Reagan fazendo piadas públicas sobre inúmeras mortes em coletivas na White House
  https://en.wikipedia.org/wiki/Timeline_of_HIV/AIDS
  Agora espero que ME/CFS, Long COVID e mais de 80 doenças autoimunes relacionadas também sejam resolvidas sem levar 50 anos cada

• Devemos suspender conclusões até que se prove que o benefício geral à saúde é positivo