Vacina experimental contra o HIV induziu anticorpos raros e essenciais em humanos

• A candidata a vacina contra o HIV do Duke Human Vaccine Institute induziu baixos níveis de anticorpos amplamente neutralizantes em um pequeno teste clínico de fase 1 em humanos em 2019
• O alvo é a MPER do envelope do HIV-1, que permanece relativamente estável mesmo quando o vírus sofre mutações e pode servir de alvo para anticorpos capazes de bloquear várias cepas de HIV
• Entre 20 participantes saudáveis HIV-negativos, a maioria recebeu apenas 2 doses, mas foram confirmadas taxa de resposta sérica de 95% e taxa de resposta de células T CD4+ no sangue de 100%
• Um participante apresentou uma reação alérgica sem risco de vida, e o ensaio foi interrompido; a equipe de pesquisa considera mais provável que a causa tenha sido um adjuvante
• São necessárias respostas mais fortes e o direcionamento a outras áreas vulneráveis; uma vacina eficaz contra o HIV provavelmente terá pelo menos 3 componentes voltados a diferentes regiões do vírus

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Resposta inicial de anticorpos gerada por vacina direcionada à MPER

• A candidata a vacina contra o HIV desenvolvida pelo Duke Human Vaccine Institute induziu baixos níveis de anticorpos anti-HIV amplamente neutralizantes em um pequeno grupo humano inscrito em um ensaio clínico em 2019
• Os resultados, divulgados em 17 de maio na Cell, mostram que a vacinação pode iniciar uma resposta de anticorpos contra diversas cepas de HIV e que esse processo pode aparecer em poucas semanas
• O alvo da vacina é a região externa proximal à membrana (MPER) do envelope do HIV-1
  • A MPER é uma região que permanece estável mesmo quando o vírus sofre mutações
  • Anticorpos direcionados a essa região podem bloquear a infecção por várias cepas circulantes de HIV
• Barton F. Haynes avaliou os resultados como um avanço por mostrarem que a imunização pode induzir anticorpos capazes de neutralizar as cepas de HIV mais difíceis
  • O próximo passo é induzir anticorpos neutralizantes mais fortes contra outras partes do HIV para impedir a evasão do vírus
  • Os pesquisadores consideram que ainda não chegaram ao objetivo, mas que o caminho adiante ficou muito mais claro

Respostas observadas na fase 1 e motivo da interrupção

• A equipe analisou os dados da fase 1 da candidata a vacina desenvolvida no DHVI por Haynes e S. Munir Alam
  • Os participantes eram 20 pessoas saudáveis HIV-negativas
  • 15 receberam 2 das 4 doses planejadas
  • 5 receberam 3 doses
• Apenas duas aplicações já mostraram dois indicadores de forte ativação imunológica
  • Indicadores de resposta: {b:95,100}
  • A taxa de resposta sérica foi de 95%
  • A taxa de resposta de células T CD4+ no sangue foi de 100%
  • A maior parte das respostas séricas foi mapeada para a região viral visada pela vacina
  • Anticorpos amplamente neutralizantes também foram induzidos após duas doses
• Wilton Williams explicou que é necessária uma sequência de eventos para que surjam anticorpos amplamente neutralizantes, algo que normalmente leva anos após a infecção
  • O desafio do desenvolvimento da vacina era reproduzir esse processo em um período bem mais curto
  • Nessa molécula vacinal, anticorpos neutralizantes apareceram em poucas semanas
• O ensaio foi interrompido devido a uma reação alérgica sem risco de vida em um participante
  • A reação foi semelhante a casos raramente relatados com vacinas contra a COVID-19
  • A equipe investigou a causa e considera mais provável que ela tenha sido provocada por um adjuvante

Condições para avançar rumo a uma vacina anti-HIV mais forte

• As células imunológicas importantes da vacina permaneceram em um estado de desenvolvimento no qual podiam continuar adquirindo mutações e evoluir para acompanhar o vírus em mudança
• Ainda é necessário produzir respostas mais robustas e atingir mais regiões do envelope do HIV
  • Uma vacina eficaz contra o HIV provavelmente terá pelo menos 3 componentes voltados a diferentes regiões do vírus
  • Haynes considera que é preciso mirar todos os pontos vulneráveis do envelope para que o vírus não consiga escapar
  • Os resultados mostraram que a vacinação pode induzir anticorpos amplamente neutralizantes em humanos e servem de base para repetir a mesma abordagem com imunógenos voltados a outros pontos vulneráveis

[GN⁺]

Comentários do Hacker News

• Uma animação mostrando o processo de infecção de uma única célula T pelo HIV
  https://vimeo.com/260291607

  • Seria ótimo se alguém pudesse postar isso como um novo tópico. Gostaria de ler as reações de pessoas com conhecimento especializado sobre esse vídeo
    Vírus são realmente impressionantes, e este vídeo mostra especialmente bem quantos sistemas essenciais o HIV sequestra. Agora entendo melhor por que uma “cura” para vírus é uma tecnologia quase mítica. Fico pensando como seria possível impedir isso sem causar danos colaterais a processos celulares normais e essenciais
  • O nível de detalhe do conhecimento sobre esse processo é surpreendente. Nunca estudei essa área, então em cada etapa eu pensava: “como é que a gente sabe disso tudo?”
  • A parte mais impressionante do vídeo foi o processo de transcrição. Parece a cabeça de uma máquina de Turing percorrendo a “fita”
    É realmente incrível pensar que isso acontece dentro do corpo em escala nanométrica
  • Esse vídeo dá uma sensação de horror. É aterrorizante pensar que esses vírus parecidos com máquinas alienígenas estão fazendo incontáveis coisas estranhas dentro do meu corpo a cada segundo
  • A animação é realmente marcante, então agora eu gostaria de ver também uma versão atualizada que incluísse como as vacinas funcionam

• O artigo científico de fato está aqui: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00459-8
  Não sei por que o comunicado à imprensa não colocou um link direto

• Tem esta parte: “Outras características da vacina também foram promissoras, em especial o fato de que células imunes essenciais permaneceram em um estado de desenvolvimento no qual podiam continuar adquirindo mutações, permitindo que evoluíssem junto com um vírus em constante mudança”
  Pelo que entendo, a hipermutação somática é um processo que só acontece dentro do centro germinativo, então fico me perguntando se é isso que está acontecendo aqui

• O artigo da Cell está aqui: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00459-8

  • Não faz sentido para mim que o comunicado à imprensa não tenha colocado o link para o artigo

• Os resultados parecem muito promissores. Só que a vacinação parece ter sido feita em 2017, então fico me perguntando por que só estamos sabendo disso agora

  • Se a imunidade não durar muito, então isso não tem tanto valor. Já existem meios de efeito de curto prazo, como a PrEP
    Se tivesse durado até o quinto ano, ou seja, até 2019, isso seria algo muito significativo
  • O artigo foi publicado na sexta-feira

• Isso parece poder se tornar um meio de prevenção útil. Mas, para oferecer um tratamento duradouro a pacientes já infectados, provavelmente também seria essencial uma terapia separada com CRISPR para remover o provírus
  https://www.bbc.com/news/health-68609297

  • É só procurar por EBT 101. O ensaio clínico em humanos de uma terapia baseada em CRISPR para HIV começou no ano passado
    É um estudo conduzido pela mesma equipe que havia tratado o SIV em macacos com a mesma técnica
  • Pela minha compreensão extremamente simplificada de leigo, parece que uma vacina contra HIV também poderia ajudar pessoas HIV positivas. Se a infecção estiver bem controlada, ela poderia reduzir a transmissão de células infectadas para células não infectadas

• Não sou imunologista e também não entendo muito de biologia. Gostaria de saber o quão importante é esse resultado e se parece confiável

  • É impressionante que seja possível induzir anticorpos que atinjam partes estáveis do vírus. Pelo final, parece que será necessária uma abordagem multifacetada para lidar com variantes
    Não sou imunologista, mas o artigo em si pareceu bem superficial. Se está em ensaio clínico, isso quer dizer que deve haver um white paper ou artigo científico?

• Não sou especialista nessa área de forma alguma, então o que segue pode ser visto como uma pergunta ignorante. Pelo que entendo, o HIV já foi realmente útil no desenvolvimento do mecanismo de entrega de algumas terapias promissoras
  Será que esse tipo de vacina poderia acabar neutralizando essas terapias?

  • Não. O alvo da vacina é o revestimento proteico do vírus que induz a ligação de anticorpos. A razão pela qual o HIV é útil em outras aplicações é que algumas proteínas, como a transcriptase reversa, são ferramentas de engenharia molecular extremamente úteis, e são usadas como componentes isolados
    Curiosamente, uma das tentativas fracassadas de vacina contra COVID foi a vacina proteica da University Of Queensland, na Austrália. A ideia era injetar uma proteína spike da COVID estabilizada na forma correta[1], apresentando o mesmo formato que ela teria na superfície do vírus e induzindo assim uma resposta de anticorpos mais “precisa”. Em contrapartida, proteínas livres obtidas simplesmente triturando o vírus não teriam a mesma forma
    O problema é que essa tecnologia se baseava em uma sequência proteica chamada gp41. A gp41 é uma subunidade da proteína spike do HIV. Não era HIV, nem derivada de um vírus HIV real; era uma sequência clonada separadamente e produzida em laboratório
    Mas, infelizmente, parte da resposta imune à vacina acabou produzindo anticorpos de ligação ao HIV, suficientemente parecidos com anticorpos reais de ligação ao HIV para gerar falsos positivos em testes de HIV. Ou seja, durante alguns meses a pessoa podia testar positivo para HIV sem estar realmente infectada, apenas por ter anticorpos suficientes para reagir aos métodos usuais de análise de HIV. Por exemplo, um teste de HIV por PCR teria mostrado ausência de infecção. Mas, numa situação em que já existiam outras opções de vacina, era impraticável tornar um grande número de pessoas difícil de distinguir, em exames, do grupo HIV positivo
    [1] https://www.nature.com/articles/d42473-020-00504-2

• Então esse comunicado da universidade menciona a Cell mas não coloca o link para o artigo? Que irritante

  • https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.033

• Fico curioso sobre quanta diferença na resposta imune vai aparecer entre grupos diferentes