Estudo de modificação molecular para reduzir a toxicidade hepática do Tylenol e aumentar sua eficácia

• O analgésico amplamente usado acetaminofeno (Tylenol) tem um problema importante de toxicidade hepática devido à escala de seu uso, tornando importante a pesquisa por formas mais seguras
• Usado por mais de 60 milhões de pessoas por semana nos Estados Unidos, esse medicamento é uma das principais causas de insuficiência hepática aguda no país e a segunda causa mais comum de transplante de fígado no mundo
• Chloe Yehwon Lee explora a possibilidade de reduzir a toxicidade e manter ou aumentar o efeito analgésico ao modificar o anel benzeno da molécula
• Depois de avaliar por meio de modelos computacionais a capacidade analgésica e os efeitos tóxicos de moléculas modificadas, ela encontrou e sintetizou uma molécula candidata
• A nova molécula pode ser vista como um estágio inicial rumo a uma forma de acetaminofeno mais segura e eficaz

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O problema da toxicidade hepática do acetaminofeno

• Chloe Yehwon Lee, aluna da Plano East Senior High School, investigou formas de reduzir a toxicidade hepática do acetaminofeno em seu projeto de química do Regeneron Science Talent Search
• O acetaminofeno, também conhecido como Tylenol, é um analgésico usado por mais de 60 milhões de pessoas por semana nos Estados Unidos
• O mesmo medicamento é uma das principais causas de insuficiência hepática aguda nos Estados Unidos e, globalmente, a segunda causa mais comum de transplante de fígado

A abordagem de mudar a estrutura molecular

• A pesquisa se concentra em aplicar mudanças químicas ao anel benzeno da molécula de acetaminofeno
• Chloe desenvolveu modelos computacionais para verificar quais características as moléculas modificadas apresentavam em capacidade de alívio da dor e efeitos tóxicos
• O pôster do projeto pode ser visto em View Poster

Molécula candidata e potencial

• Chloe identificou e sintetizou uma molécula modificada de acetaminofeno
• Essa molécula pode ter menor toxicidade hepática do que o acetaminofeno original e também pode oferecer melhor efeito de alívio da dor
• Ela pode representar o primeiro passo para criar uma forma de acetaminofeno mais segura e eficaz

Atividades de Chloe Yehwon Lee

• Chloe é presidente do programa de orquestra da escola e atua como primeiro violino na Greater Dallas Youth Orchestra
• Ela fundou o clube Girls in STEM da escola e atualmente é sua presidente
• É uma violinista premiada que se apresentou em várias orquestras e tem experiência ensinando violino para alunos mais jovens
• Ela participa do Ensembles for Elderly da escola, apresentando-se em assisted living e memory care center

[GN⁺]

Opiniões no Hacker News

• Sempre achei estranho o acetaminofeno ter um índice terapêutico baixo. Quando você toma o suficiente para fazer efeito, parece que chega perto de uma insuficiência hepática, e fica ainda mais perigoso especialmente se beber álcool.
  Pessoalmente, ele nem funciona muito bem para mim, então quase não sinto nada quando tomo, mas ainda assim acho curioso que seja um dos remédios mais usados no mundo.

  • Em termos de eficácia, eu até gosto bastante; funcionou muito bem para dor de cabeça e dor nas articulações.
    O que me preocupa é um estudo relativamente recente sobre um possível risco de Alzheimer: participantes que usavam paracetamol regularmente tiveram risco maior de demência incidente por todas as causas do que não usuários (HR ajustado 1,18), enquanto o ibuprofeno não apresentou associação significativa.
    Não acompanhei os estudos o suficiente para saber o quão confiável é essa evidência, mas há outros estudos com resultados parecidos. Também se sabe que o paracetamol afeta o humor, por exemplo reduzindo a empatia; isso fica ainda mais assustador quando se imagina uma sociedade em que milhões de pessoas têm a capacidade de empatia atenuada, mais do que apenas no nível individual.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37633120/
    https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6455058/
  • Preocupar-se com o índice terapêutico é um critério um pouco estranho. Esse índice é um número que avalia o equilíbrio entre eficácia e toxicidade.
    O acetaminofeno é um analgésico eficaz; ele só é tóxico em doses altas. É ideal para dores de baixa intensidade, não causa dependência e não tem grandes problemas de longo prazo como os NSAIDs, então há motivo para ser popular.
  • É uma pena que não funcione para você, mas pessoalmente vi poucos remédios que funcionem de forma tão consistente e previsível. Quando meus filhos eram pequenos e tinham febre, ela baixava em cerca de 25 minutos, quase sem exceção.
    Claro, não tive experiência com tantos remédios assim, então pode ser que existam muitos outros que funcionem de maneira tão clara.
  • O Calpol do Reino Unido é paracetamol líquido infantil, e funcionou muito bem para crianças com febre. Todos os médicos que consultamos com as crianças diziam que ele ajudava muito a baixar a febre, então não havia motivo para fazê-las aguentar sem necessidade.
  • Dois comprimidos funcionam muito bem para a minha dor de cabeça, mas o resultado varia de pessoa para pessoa. A faixa de risco para dano hepático fica, grosso modo, em torno de 14 comprimidos de uma vez; se tiver bebido álcool, quantidades menores já podem ser perigosas.
    Pelo que ouvi, morrer de overdose de acetaminofeno é uma forma bastante dolorosa.

• O mesmo site também publica a excelente revista impressa Science News, que entrega jornalismo científico de altíssimo nível na sua casa. Meu pai era assinante desde a época em que o LED azul foi inventado, e lembro de ter lido a matéria sobre isso na Science News.
  Recomendo muito para quem gosta de ciência.

  • Science News foi uma parte importante da minha infância. O pai do meu padrasto era assinante, e cada edição chegava até nós um pouco usada. Temos milhares de edições antigas.

• Ele nem ficou entre os 10 primeiros nesta competição: https://www.societyforscience.org/regeneron-sts/2025-student...
  Mesmo assim, esses jovens são impressionantes a ponto de ser difícil expressar em palavras, e eu provavelmente teria dado o prêmio principal a esse estudante. Depois de ver os últimos dias do meu avô serem tomados pelos efeitos da morfina, sempre desejei que existisse um analgésico não opioide muito mais eficaz.

  • https://www.societyforscience.org/press-release/regeneron-is...
    Ele ficou entre os 4 primeiros e recebeu 600 dólares? Pelo título de 9 milhões de dólares concedidos no total, a forma como o programa funciona e a organização da página são confusas.
  • Computação reversível, ciência dos materiais, pesquisa genética… é quase absurdo pensar que estudantes do ensino médio estejam fazendo trabalhos nesse nível.
  • É bem possível que aqueles não tenham sido realmente os últimos dias dele. A medicina moderna manteve a vida artificialmente, e esses últimos dias não são uma parte natural da morte.
  • Eu achava que a morfina não causava danos à saúde do corpo além de dependência e sintomas de abstinência.
  • Sou a favor do uso de morfina como medicamento controlado para dor extrema e cuidados de fim de vida. Vi que ela realmente funciona, e também já recebi depois de uma cirurgia.
    Meu irmão afirma que fentanyl é o melhor. Ele também pode ter efeitos impressionantes em um ambiente controlado.

• Se isso funcionar não só em simulação, mas também na vida real, seria incrivelmente legal. Também é impressionante que a autora tenha 17 anos.

  • Não que haja algo errado em entrar no negócio da família, mas não é uma coincidência completa o pai dessa estudante ser PhD em bioquímica na UT Tyler.
  • Às vezes acho até difícil ler artigos assim. Meus filhos também são muito inteligentes, mas essa garota parece estar 1000 vezes à frente do que eles fazem, e também 1000 vezes à frente do que eu faço.
    Talvez seja só síndrome do impostor, mas quando leio artigos assim às vezes sinto que fiquei aquém na vida. Ainda assim, no trabalho estou entre os melhores colegas, e como profissional de saúde meus clientes todos me procuram, então sei que estou indo bem. De vez em quando me pergunto que marca vou deixar neste mundo.
  • Essa estudante também toca violino muito bem.

• O fato de a etapa-chave de síntese que usa Ir ter sido publicada depois que me formei e deixei a química me faz sentir velho à toa :)
  O nível de química demonstrado por alguém de 17 anos é realmente impressionante. Na época em que eu estudava química, um projeto e uma síntese desse nível talvez pudessem fazer parte de uma dissertação de mestrado. Fico curioso para saber se ela fez toda a síntese pessoalmente; isso exigiria bastante habilidade experimental, e, acima de tudo, fico curioso para saber em que laboratório ela fez tudo isso.
  Qualquer universidade ficaria feliz em receber um talento precoce assim.

• Para um estudante do ensino médio, é impressionante, mas isso parece simplesmente colocar um grupo protetor no Tylenol. Estou deixando passar alguma coisa?
  Edit: está meio embaçado, mas parece que o Tylenol modificado com silyl foi previsto computacionalmente como tendo boa ligação ao TRPV1. Pelo que vi, não houve experimentos in vitro nem em animais. Pode ser interessante, mas não sei se o grupo diethylethynylphenylsilyl se encaixaria bem nos critérios de Lipinski, e acho que não
  Edit: não é aspirin, é Tylenol

  • Não é aspirin, é Acetaminophen. Também chamado de N-acetyl-para-aminophenol (APAP) ou paracetamol
  • Bom comentário. Eu acrescentaria algumas perguntas aqui
    Quanto custam essas etapas? Parecem etapas sofisticadas capazes de produzir alguns microgramas em laboratório, mas não sei se seriam escaláveis para produção industrial
    Por que silício em vez de carbono? Ele bloqueia melhor o docking, desloca melhor os níveis de energia dos orbitais, é tão seguro quanto o pôster afirma?

• Não sou especialista em química farmacêutica, mas parece uma sequência de reações relativamente complexas e de baixo rendimento. Nesse caso, não há chance de o preço desse produto passar do nível razoável para um medicamento de venda livre?

  • O material de partida é praticamente de graça. Pelo padrão dos genéricos nos EUA, o preço de varejo por dose fica em torno de 2 a 4 centavos. Considerando que não uso muitos analgésicos, se a toxicidade fosse reduzida, eu estaria disposto a pagar 10 vezes isso
    E também não há garantia de que as reações verificadas sejam necessariamente a rota sintética mais eficiente em termos de custo
  • Se chegar ao mercado com preço alto, acho que miraria grupos de risco para toxicidade em vez de competir diretamente

• Durante a vida toda tive dores de cabeça frequentes, quase diárias. Tenho até uma foto de quando fiz uns dez anos em que, só de ver minha mão segurando a cabeça, dá para saber que eu estava com dor de cabeça. O tipo e a intensidade das dores mudaram com o tempo
  Na casa dos 20 anos descobri Excedrin, ou seja, acetaminophen + caffeine, e, surpreendentemente, funcionava muito bem. A maioria das dores de cabeça que eu tinha na época desaparecia em uns 15 minutos com um comprimido
  Mas por volta dos 30 anos parou de funcionar, e agora não tem nenhum efeito perceptível. Aspirin, Naproxen, Ibuprofen e Tylenol 3 também não fazem efeito

  • Fico curioso se você já descartou tensão nos músculos da cabeça e do pescoço causada pelo hábito de apertar a mandíbula. Também queria saber se já recebeu injeções de Botox nos músculos ou se já consultou um especialista em enxaqueca
  • Trágico. Parece caso para medicina de precisão, mas tenho a sensação de que essa revolução ainda não está chegando rápido
  • Isto não é conselho médico, só uma análise teórica. Você deve procurar um médico de verdade, um neurologista e um especialista em enxaqueca
    Pelo que parece, você vem usando analgésicos agudos/de interrupção, então há uma forte suspeita de cefaleia por uso excessivo de medicamentos. Excedrin é uma combinação de aspirin, acetaminophen e caffeine; aspirin e acetaminophen reduzem vias relacionadas à COX e sinais de inflamação/dor, respectivamente, enquanto acetaminophen também pode atuar, via AM404, sobre CB1, TRPV1 e a inibição descendente serotoninérgica. A caffeine tem antagonismo da adenosina, vasoconstrição cerebral e efeito analgésico adjuvante
    Se aspirin isolado e Tylenol-3 isolado não funcionam, é provável que não seja uma cefaleia por mecanismo simples de COX, e talvez fossem necessários os efeitos da caffeine sobre adenosina e vasos. A perda de efeito sugere dessensibilização das vias CB1/TRPV1, adenosina, serotonina e opioides
    Primeiro, é preciso tratar a cefaleia por uso excessivo de medicamentos com um médico de verdade; depois, pode valer considerar terapia preventiva com TCA como amitriptyline, inibidores de CGRP ou gepants e, em caso de cefaleia diária crônica complexa, Botox. Como possibilidade rara, também há Ditan/Lasmiditan, mas talvez seja melhor evitar por causa da cefaleia por uso excessivo de medicamentos
    Perguntas para fazer ao médico: a dor é pulsátil ou surda e em aperto, começa com estresse, é unilateral ou bilateral. Como próximo passo, seria bom marcar neurologista e, antes da consulta, fazer um diário de cefaleia detalhado com horário de início e fim da dor, intensidade, localização e caráter, sintomas associados como náusea e sensibilidade à luz, fatores desencadeantes, métodos de alívio tentados e seus efeitos

• Não daria para embalar acetaminophen junto com N-acetylcysteine e remover essa limitação metabólica?

  • O problema é que o gosto e o cheiro da N-acetylcysteine são terríveis. Cheira a pum ou ovo podre, e costuma causar náusea e vômito como efeitos colaterais
    A grande maioria usa acetaminophen com segurança, e o próprio acetaminophen não tem muitos efeitos colaterais. Seria tornar a experiência de uso de muita gente mais desagradável para evitar um número muito pequeno de intoxicações agudas
    Se fizessem isso, provavelmente a maioria dos usuários migraria, por exemplo, para ibuprofen; embora ibuprofen tenha menos toxicidade aguda em overdose, sua toxicidade crônica para estômago e rins é muito maior mesmo em doses normais de longo prazo. No geral, acho que poderia acabar sendo um prejuízo líquido
  • Sempre me perguntei isso. Talvez seja porque as pessoas poderiam acabar tomando mais

• Isso me lembrou esta farmacêutica para a qual fizeram um pitch para mim tempos atrás
  https://en.wikipedia.org/wiki/Antibe_Therapeutics