Fármaco transportador de cobre restaura a memória e elimina proteínas tóxicas do Alzheimer
(monash.edu)- Cu(ATSM), que restaura a bomba de eliminação de resíduos da barreira hematoencefálica, reduziu significativamente proteínas tóxicas do Alzheimer e melhorou a memória espacial de longo prazo em experimentos de laboratório
- No Alzheimer, o beta-amiloide se acumula, e a bomba P-glycoprotein que o expulsa para a corrente sanguínea enfraquece, fazendo com que as proteínas tóxicas fiquem presas no cérebro
- Em modelos de Alzheimer, o Cu(ATSM) aumentou em 24,1% a quantidade de bombas de efluxo P-gp e, ao longo de 56 dias, reduziu o beta-amiloide tóxico em 42%, além de melhorar o aprendizado espacial em quase 44%
- Esse composto de cobre tem propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras e já chegou à fase de ensaios clínicos para doenças como Parkinson e ALS, o que lhe dá grande potencial de transição para testes em humanos
- A via exata pela qual as proteínas saem do cérebro para a corrente sanguínea ainda está sendo rastreada, e os resultados fornecem uma base para explorar terapias com biometais voltadas à disfunção vascular e à perda de memória no Alzheimer
Principais descobertas
- Um fármaco que entrega cobre ao cérebro reduziu significativamente proteínas tóxicas do Alzheimer e melhorou a memória espacial de longo prazo em experimentos de laboratório
- O Cu(ATSM) restaura uma importante bomba de remoção de resíduos da barreira hematoencefálica, abrindo a possibilidade de uma nova abordagem terapêutica voltada à disfunção neurovascular
- O tratamento atua nos vasos sanguíneos do cérebro para reduzir os níveis de proteínas tóxicas e gerar benefícios comportamentais
Estrutura de eliminação das proteínas do Alzheimer
- O Alzheimer progride devido ao acúmulo de uma proteína tóxica chamada beta-amiloide
- Em condições normais, o cérebro elimina o beta-amiloide para a corrente sanguínea por meio da barreira hematoencefálica
- No Alzheimer, a bomba P-glycoprotein, ou P-gp, enfraquece bastante, bloqueando a eliminação e prendendo as proteínas tóxicas no cérebro
Resultados experimentais do Cu(ATSM)
- O Cu(ATSM) aumentou em 24,1% a quantidade de bombas de efluxo P-gp em modelos de Alzheimer
- Esse resultado mostra que a restauração da barreira hematoencefálica está ligada à redução de proteínas tóxicas e à melhora da função cognitiva
- Após 56 dias de tratamento, o beta-amiloide tóxico foi reduzido em 42%
- No mesmo período, o aprendizado espacial melhorou em quase 44%
Potencial de transição clínica e questões em aberto
- O Cu(ATSM) é um composto de cobre com propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras
- Esse composto já chegou à fase de ensaios clínicos para doenças como Parkinson e ALS
- Como sua segurança já foi avaliada em outras doenças, há grande potencial para avançar rapidamente para ensaios clínicos em humanos
- Há evidências clínicas de que a redução da carga amiloide leva à melhora de desfechos funcionais, reforçando a justificativa para testar esse fármaco em Alzheimer sintomático inicial
Mecanismo de remoção e próxima pesquisa
- O Cu(ATSM) reduziu o acúmulo amiloide, mas a via biológica exata pela qual as proteínas deixam o cérebro ainda está sendo investigada
- Além da restauração da barreira hematoencefálica, é possível que a terapia com cobre ajude as microglias, células imunes do cérebro, a ingerir e decompor placas tóxicas
- Pesquisas futuras vão se concentrar em rastrear o mecanismo exato de remoção das proteínas do cérebro para a corrente sanguínea
- Os resultados estabelecem uma base para que terapias com biometais como o Cu(ATSM) possam enfrentar a disfunção vascular e a perda de memória no Alzheimer
Importância para a saúde pública
- O Alzheimer e outras formas de demência são um problema global de saúde em crescimento
- A demência recentemente ultrapassou a doença arterial coronariana e se tornou uma das principais causas de morte na Austrália
- Com a mortalidade continuando a subir e a população envelhecendo, tratamentos eficazes para interromper o declínio cognitivo são essenciais
1 comentários
Comentários do Hacker News
Sou cético em relação à hipótese de que o Alzheimer seja causado pelo acúmulo de uma proteína tóxica chamada beta-amiloide
Para usar a formulação de Derek Lowe, tratamentos voltados ao amiloide não parecem ser a resposta para o tratamento do Alzheimer; no começo dos anos 1990 essa hipótese parecia muito convincente, mas nos 35 anos seguintes os tratamentos que visam o mecanismo do amiloide continuaram falhando
A esta altura isso já foi muito além de perseverança, otimismo ou várias tentativas, e a posição é: por favor, precisamos de outra abordagem — https://www.science.org/content/blog-post/anti-amyloid-antib...
Pelo senso comum, parece plausível, mas o senso comum muitas vezes não é um bom guia para entender como o corpo humano funciona
Não tenho interesse direto nessa discussão e não lembro dos detalhes, mas achei interessante ler um texto em defesa da hipótese amiloide. Se quiser ver o ponto de vista oposto, vale ler https://www.astralcodexten.com/p/in-defense-of-the-amyloid-h...
Esse tratamento pode funcionar, mas não está claro se remover a proteína beta-amiloide é de fato o mecanismo real ou apenas uma consequência
Se esse tratamento parece funcionar, isso vem antes do debate sobre qual é exatamente o mecanismo envolvido
Claro, para os pesquisadores da área a discussão importa, diferentes tipos de Alzheimer podem envolver mecanismos diferentes, e esse remédio talvez esteja na verdade mirando outra coisa
Mas, para quem está de fora, o ponto principal é ter um tratamento eficaz, mais do que saber por que ele funciona
Em resumo, pesquisadores publicaram imagens manipuladas para sustentar a própria hipótese, e por isso a hipótese amiloide acabou virando um beco sem saída
Parece que as pessoas estão reagindo mais ao press release do que à pesquisa em si
Discutir placas de beta-amiloide não parece ser, por si só, motivo para este estudo necessariamente fracassar. As placas existem e são reais
Só que, assim como lápides não criam cemitérios, elas provavelmente têm forte relação com o Alzheimer, mas podem não ser a relação causal mecânica direta que gostaríamos
A frase “Alzheimer’s disease (AD) is a common neurodegenerative disease characterized by the accumulation of amyloid-beta (Aβ) peptides in the brain” pode ser verdadeira, mas isso não significa um mecanismo específico
Você pode tratar um resíduo específico ou consertar o fluxo de resíduos em si. O problema pode ser o resíduo, e não um produto específico, ou talvez o fluxo de resíduos nem seja o problema
Este estudo parece mostrar evidência de restauração do fluxo de resíduos por meio de um produto residual bem conhecido. Isso ainda não determina se um resíduo específico é o problema ou não, nem se esse fluxo removerá resíduos em quantidade suficiente
Da mesma forma, talvez haja motivo para ceticismo porque já houve muitos remédios tentando corrigir o fluxo de resíduos, mas não parece haver motivo para descartá-lo imediatamente só porque mencionou placas de beta-amiloide
As pessoas nos comentários aqui dizendo “a hipótese beta-amiloide está errada, então isso não pode funcionar” parecem deixar passar o fato de que esse tratamento não remove simplesmente a proteína AB com um remédio, mas mira processos mediadores centrais da saúde cerebral como um todo
A barreira hematoencefálica natural e os mecanismos vasculares de remoção de resíduos parecem se degradar com o tempo, incluindo também a regulação da neuroinflamação. Isso também combina bem com a explicação de melhora em Parkinson e ALS
Não vejo o Alzheimer como tendo uma única causa raiz, especialmente fora de alguns casos hereditários. Isso não vai ser uma panaceia, mas parece poder ajudar em alguns processos centrais envolvidos no colapso
Qualidade e quantidade de sono, dieta, exercício, infecção, exposição ambiental, estresse e genética provavelmente contribuem
Ainda assim, remoção de resíduos e neuroinflamação parecem ser processos centrais na progressão da patologia, e melhorar a remoção vascular natural de resíduos é um ponto lógico para buscar ao menos alguma pequena melhora na progressão e nos sintomas
Fazendo uma analogia: se alguém colocasse limalha metálica no motor, um filtro de óleo melhor não impediria todo o dano nem pararia o processo causado por essa limalha. Mas, se filtrasse essa limalha antes que ela continuasse circulando e causando mais dano, reduziria o prejuízo
Melhorar a remoção vascular de resíduos pode ser só uma pequena peça do quebra-cabeça, como boa pressão de óleo e filtragem, mas não é irrelevante só porque não bloqueia a causa mais fundamental
Boas notícias, para camundongos
Ainda não chegou a ensaios clínicos em humanos, mas como a segurança já foi avaliada em outras doenças, parece possível que os testes avancem rapidamente
“This compound has already undergone safety assessment in other diseases, which gives it significant potential for rapid translation to human clinical trials”
Isso pode potencialmente ajudar os pacientes e também todos nós
Lítio também teve efeito em camundongos
https://otd.harvard.edu/news/could-lithium-explain-and-treat...
Minha mãe tem Alzheimer de início precoce
Ainda sabemos muito pouco sobre essa doença, e as opções atuais de tratamento são bastante controversas. Até a eficácia dos medicamentos que removem placas amiloides do cérebro é questionável, e as pessoas continuam piorando
O Alzheimer é difícil porque não é uma doença única e uniforme; existem subtipos
Como minha mãe tem a doença, fui informado de que posso fazer testes genéticos. Existem vários genes que aumentam o risco, mas dizem que, se você tiver PSEN1, terá Alzheimer de início precoce em algum momento com 100% de certeza
Ainda estou pensando se quero saber disso
Espero muito que surja um tratamento realmente eficaz para essa doença terrível. O Alzheimer de início precoce é horrível, e é difícil imaginar o cérebro simplesmente não funcionando direito
Se bem me lembro, PSEN1 está associado a casos muito precoces de Alzheimer, como no fim dos 30 ou começo dos 40 anos
Meu pai tinha Alzheimer completo aos 65 anos e começou a apresentar declínio cognitivo grave aos 63, e isso também pareceu muito precoce para nós
Meu pai não tinha biomarcadores de Alzheimer no painel genético completo. Sinto muito por você e sua família
A maioria nunca ouviu falar disso, então reage com boa intenção com algo como “vai que você tem sorte e talvez não seja afetado!”
Sinto muito pela situação que vocês estão vivendo com sua mãe. Meu sogro teve essa doença e faleceu há um ano, aos 64, depois de piorar por 16 anos
É terrível ver uma pessoa realmente brilhante perder lentamente suas capacidades e funções, e no fim nem reconhecer a própria família
Dois dos filhos dele têm essa mutação e, felizmente, minha esposa não. Todos esperamos que tratamentos melhores se tornem possíveis para eles
Pode ajudar sem fazer mal, e em modelos de camundongos mostrou efeito
Em algumas partes do mundo, recomendam guardar a água potável em recipientes de cobre
Fico curioso se essas comunidades descobriram de alguma forma os benefícios para a saúde de ingerir traços de cobre
É pela mesma razão pela qual tradicionalmente se usava revestimento de cobre em cascos de navio, e ainda hoje se coloca cobre em muitas tintas anti-incrustantes. Ele é antimicrobiano, mas ao mesmo tempo também é tóxico
Nessa dosagem do estudo, acho que a toxicidade hepática pode ser um pequeno problema, não?
Esse medicamento foi testado em doses menores para outras doenças, mas acima de 72mg houve problemas
Fazendo uma conversão aproximada, parece que este estudo desejaria algo acima de 170mg
Talvez exista alguma maneira de contornar esse problema específico
Qualquer coisa que consiga consertar os problemas de encanamento do cérebro é bem-vinda
Com o tempo, tudo se deteriora. Se isso realmente consertar algum problema de encanamento, ótimo
Claro que provavelmente vai surgir outro problema de encanamento em um nível abaixo, mas precisamos resolver uma coisa de cada vez
Um artigo relacionado sobre as falhas da hipótese das placas amiloides saiu há mais de 10 anos: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4207354/
Muitas pessoas sem demência também apresentam placas amiloides no cérebro quando se faz autópsia
Depois de décadas perseguindo a teoria simplista das placas amiloides, hoje é mais aceito que existem várias causas inter-relacionadas
Este artigo chega perto de ser quase irresponsável