Cientistas descobrem uma causa do lúpus e uma possível forma de revertê-lo
(news.feinberg.northwestern.edu)- Pesquisadores da Northwestern Medicine e do Brigham and Women’s Hospital identificaram um defeito molecular que promove a resposta imune patológica no lúpus eritematoso sistêmico, e um estudo na Nature aponta a possibilidade de reverter a doença
- As alterações moleculares no sangue de pacientes com lúpus levam à falta de ativação da via AHR, fazendo com que células T peripheral helper, que ajudam a produzir autoanticorpos, aumentem de forma excessiva
- Ao adicionar moléculas ativadoras de AHR a amostras de sangue de pacientes, foi observado que as células que causam lúpus são reprogramadas em células Th22, que podem ajudar na recuperação de danos
- Os tratamentos atuais dependem de uma imunossupressão ampla, o que pode reduzir a capacidade de responder a infecções, e em alguns casos não conseguem controlar a doença
- Se abordagens como ativar a via AHR com pequenas moléculas ativadoras ou limitar o excesso patológico de interferon produzirem efeitos duradouros, isso poderá levar a terapias mais direcionadas
Defeito molecular identificado no lúpus
- Pesquisadores da Northwestern Medicine e do Brigham and Women’s Hospital descobriram um defeito molecular que promove a resposta imune patológica no lúpus eritematoso sistêmico (systemic lupus erythematosus)
- Os resultados do estudo foram publicados na Nature
- Foi sugerido que, ao reverter esse defeito, também seria potencialmente possível reverter a doença
- O lúpus afeta mais de 1,5 milhão de pessoas nos Estados Unidos e pode causar danos potencialmente fatais a vários órgãos, como rins, cérebro e coração
Lacunas deixadas pelos tratamentos atuais
- O tratamento atual do lúpus se aproxima de uma imunossupressão ampla, e em alguns casos não consegue controlar a doença de forma adequada
- Suprimir amplamente o sistema imunológico pode gerar o efeito colateral de reduzir a capacidade de combater infecções
- Jaehyuk Choi chamou os tratamentos atuais para lúpus de “blunt instrument” e disse que identificar a causa pode levar a um tratamento potencial capaz de evitar os efeitos colaterais das terapias atuais
A via AHR e as células que impulsionam a doença
- No sangue de pacientes com lúpus aparecem várias alterações associadas à doença em diferentes moléculas
- Essas alterações levam à falta de ativação da via controlada pelo aryl hydrocarbon receptor, ou AHR
- O AHR regula as respostas celulares a poluentes ambientais, bactérias e metabólitos
- Quando a atividade de AHR é insuficiente, há produção excessiva de T peripheral helper cells, células imunes que promovem a doença
- As células T peripheral helper estimulam a produção de autoanticorpos que causam a doença
Possibilidade de reversão observada em amostras de sangue
- Para verificar o potencial de uso terapêutico, foram novamente adicionadas moléculas ativadoras de AHR a amostras de sangue de pacientes com lúpus
- Esse tratamento mostrou um padrão de reprogramação das células que causam lúpus em células Th22
- As células Th22 podem promover a cicatrização de danos causados por doenças autoimunes
- Choi afirmou que ativar a via AHR com pequenas moléculas ativadoras ou limitar o interferon patologicamente excessivo no sangue pode reduzir o número de células que causam a doença
- Se o efeito persistir, essa abordagem pode se tornar uma terapia potencial
Próximos passos para o desenvolvimento de tratamentos
- Choi, Deepak Rao e colegas pretendem expandir a pesquisa para o desenvolvimento de novos tratamentos para pacientes com lúpus
- O próximo desafio é encontrar uma forma de administrar essas moléculas com segurança e eficácia em humanos
- O apoio à pesquisa inclui subsídios do National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, National Institute of Allergy and Infectious Diseases e National Cancer Institute, todos ligados ao NIH, além de apoio da Lupus Research Alliance, Burroughs Wellcome Fund, Bakewell Foundation, Leukemia and Lymphoma Society e American Cancer Society
1 comentários
Comentários do Hacker News
Fui diagnosticado com lúpus há alguns anos, e minha mãe também tinha a mesma doença e faleceu 10 anos depois por complicações
O sintoma inicial foi uma dor articular intensa e, como era o período de lockdown da COVID, as atividades do dia a dia eram difíceis, mas eu ainda conseguia manter o trabalho. Medicina funcional e vitaminas caras não ajudaram, e quando tentei jejum prolongado, a dor desaparecia durante os 7 dias de jejum, mas voltava quando eu comia de novo, então passei a ver a comida como gatilho da inflamação. Depois reduzi a carne para uma vez por semana e passei a comer principalmente folhas verdes cruas; quando cortei a carne completamente e aumentei bastante os vegetais, a dor desapareceu em 6 semanas. Também usei Benlysta por alguns meses, mas sem grande efeito; depois de continuar fazendo exames de sangue por 1 ano, parei o remédio com concordância do médico, e nos últimos 2 anos estou em remissão, sem dor nem inflamação. É apenas uma experiência pessoal
Testando muitas dietas e eliminações, acabei formando uma lista do que posso e do que não posso comer, mas parece que isso muda um pouco a cada poucos anos. Antes eu não tolerava pão e açúcar era ok, mas nos últimos 10 anos isso parece ter se invertido até certo ponto
Em geral dá para testar mais de 200 alimentos comuns, mas, para os marcadores aparecerem, você precisa ter consumido o alimento nos últimos 2 ou 3 meses. Para digerir carne direito, pode ser necessário comer carnes mais gordurosas, e também é possível ter alergia a carnes específicas, como proteína de pato. Também vale verificar se é carne orgânica de alta qualidade, e, por causa da densidade nutricional e calórica, a carne exige muita energia para ser decomposta, então, se houver outros alimentos irritantes, a digestão da carne pode virar um problema. Portanto, cortar a carne pode reduzir os sintomas, mas, se os alimentos realmente causadores forem removidos, talvez ainda seja possível comer carne sem problemas. Acho que quase não houve pesquisa séria sobre dieta
É triste o diagnóstico de lúpus, mas que bom que você está em remissão. Meu médico suspeitou de lúpus por causa de erupção no rosto, artrite e dor articular, mas todos os exames de sangue deram negativo, então ele considera em uns 98% que não é. A dor articular foi bem controlada depois de algumas semanas com Fluoxetine 20mg, um SSRI. Minha mãe tem MCAS, minha irmã e minha tia têm UC, então parece caminhar por um campo minado de problemas autoimunes, e isso mesmo eu tendo doutorado em bioquímica
A ideia é que, quando a barreira intestinal está danificada, proteínas animais intactas entram no corpo, e o sistema imune, ao reagir a essas proteínas animais externas, acaba atacando o nosso próprio corpo ao mesmo tempo. Há a hipótese de que diabetes tipo 1, ou seja, diabetes infantil, aconteça porque a caseína do leite A1 leva o sistema imune a atacar as células beta pancreáticas, e a correlação entre taxa de consumo de laticínios e taxa de diabetes tipo 1 parece plausível. A Finlândia costuma ser citada como exemplo
Na medicina tradicional indiana e na sabedoria das avós há longas listas de alimentos para consumir ou evitar conforme doença, gravidez, amamentação etc., mas faltam estudos científicos. Depois da internet isso piorou, porque todo mundo está tentando vender alguma coisa
Esse grupo já havia apresentado um resumo no ACR no outono passado, e é bom ver que agora virou artigo: https://acrabstracts.org/abstract/cxcl13-t-cell-differentiat...
Publicar na Nature é motivo de comemoração, mas é melhor ter cautela com esse nível de empolgação em torno de um artigo de ciência básica apresentado via press release universitário. Lendo com atenção, parece ser mais um trabalho que aponta direções para pesquisa futura: observaram expressão sanguínea de CXCL13 e redução da expressão de interferon tipo I em um pequeno número de pacientes, controles e culturas celulares. O CXCL13 já apareceu como candidato a biomarcador para artrite reumatoide há mais de cinco anos, mas clinicamente ficou em silêncio, e não está claro se é causa ou consequência de inflamação crônica. O lúpus é difícil porque há enorme diversidade de gravidade, apresentação clínica e biomarcadores, e a realidade é que ainda hoje o bom remédio usado de base para todo mundo é um antigo antimalárico. Se tiver interesse, vale olhar anifrolumab, belimumab, voclosporin e também terapias CAR T mais novas, mas é preciso distinguir o espectro de sintomas que cada estudo aborda, como pele, articulações ou rins
Só que o corpo é um sistema com trilhões de células, e cada célula tem trilhões de moléculas, então é difícil explicar com um modelo de vela de ignição tão simples. Tenho reservas quanto a esses artigos serem recebidos como “achamos a causa” e ganharem o selo de artigo na Nature e tantos elogios. Não é culpa dos autores, e modelos simples ajudam a avançar passo a passo, mas, no fim, precisamos pensar P&D do quadro maior de forma séria, não com explicações simplistas de aceno de mão
O tratamento potencial seria que a proteína JUN bloqueia a via pela qual o IFN aumenta patologicamente o CXCL13. Se durante uma fase aguda fosse possível produzir e entregar o próprio JUN para reduzir a piora, isso poderia ser testado como terapia. Um diagnóstico e tratamento genético mais duradouro poderiam seguir na direção de identificar genes com desregulação nessa via e inserir genes que produzam JUN. Ainda assim, se o JUN não resolver a desregulação fundamental do IFN, a perspectiva é limitada
Entendo que, quando se sabe o alvo correto do receptor, projetar um anticorpo em si tende a ser relativamente fácil
As doenças autoimunes, incluindo o lúpus, são essencialmente uma caixa-preta, e o desenvolvimento de tratamentos nessa área tem sido excepcionalmente difícil
Então isso é uma boa notícia, e espero que farmacêuticas e empresas de biotecnologia invistam mais recursos em transformar esses resultados de pesquisa em tratamentos reais. Ainda não li o artigo, então não sei se isso poderá ser generalizado para outras doenças autoimunes, mas doenças autoimunes tendem a aparecer em conjunto, o que sugere a possibilidade de um mecanismo comum
O AhR é conhecido há muito tempo, mas era um alvo bastante misterioso até surgirem avanços recentes. Em 2022, o inibidor de AhR tapinarof foi lançado como VTAMA, e até agora está entre os tratamentos mais eficazes para psoríase, com a possibilidade singular de induzir remissão sustentada. Nos principais ensaios clínicos, pacientes que interromperam o uso após 1 ano tiveram um período médio de remissão de 4 meses, algo raro sem precedentes entre tratamentos tópicos para psoríase. O bloqueio de AhR também mostrou potencial no tratamento da esclerose múltipla https://newsroom.uvahealth.com/2023/02/15/multiple-sclerosis.... Em artigos como este, a “causa” muitas vezes não é o ponto de partida real, mas sim uma citocina ou proteína mais específica da doença do que os alvos de medicamentos já existentes; esta descoberta sobre o lúpus também encontrou um desequilíbrio passível de correção, mas ainda não se sabe o que desencadeia esse desequilíbrio inicialmente. Na psoríase, parece possível que um patógeno como estreptococo seja o evento inicial que empurra o sistema imune para um ciclo autoimune, e o mecanismo de células T de memória residentes em tecido (TRM) que sustenta a cronicidade já foi confirmado
Muitos tratamentos no fim das contas parecem se resumir a “reduzir o sistema imune”. Também seria bom que as complicações de saúde mental derivadas da autoimunidade fossem estudadas de forma mais ampla; talvez encontrem algo
Hoje em dia os tratamentos já descem até o nível das quinases, que fica um passo abaixo dos fatores de transcrição gênica. É até impressionante o quanto os mecanismos complexos das doenças autoimunes já são compreendidos
Resta ver como isso vai se desenvolver
Em uma parte do artigo, diz-se que a falta de ativação da via de AHR faz com que haja células T auxiliares periféricas em excesso, que promovem a doença, e que, ao restaurar moléculas ativadoras de AHR em amostras de sangue de pacientes com lúpus, seria possível reprogramá-las em células Th22, o que poderia ajudar na cicatrização
Também se afirma que, ao ativar a via de AHR com pequenas moléculas ativadoras ou ao limitar o interferon patologicamente excessivo no sangue, é possível reduzir o número de células causadoras da doença. Por outro lado, basta pesquisar ativação de AHR para aparecer imediatamente conteúdo relacionado a câncer: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10570930/. Aqui, explica-se que a ativação de AHR promove características malignas das células tumorais e suprime a resposta imune antitumoral. A complexidade do corpo humano e a falta de entendimento às vezes me lembram bases de código com as quais já lidei. Se você se aprofundar mais nos artigos sobre AHR, também aparecem coisas como esta ligação intestino microbiota → AHR → glioblastoma https://www.nature.com/articles/s41423-020-00585-5
Se houver ativação de AHR demais, a resposta imune pode ser suprimida e as células imunes deixam de eliminar as células cancerosas, o que pode levar à proliferação do câncer; se houver de menos, isso pode levar a um estado autoimune. É realmente muito parecido com uma grande base de código bagunçada, cheia de sobreposições implícitas e efeitos globais
É interessante que os principais ligantes do AhR sejam hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (PAH), e que a ativação do receptor AhR melhore marcadores de lúpus
PAHs são substâncias carcinogênicas comumente produzidas por materiais orgânicos carbonizados, como fumaça, alcatrão e fuligem. Por outro lado, o AhR também é ativado por vários polifenóis, abundantes em alimentos de origem vegetal. Então será que lúpus e psoríase podem ser doenças da abundância, relacionadas a alimentos processados pobres em polifenóis e à menor exposição a subprodutos de fumaça no ambiente?
As doenças autoimunes em geral podem ser mais graves ou mais comuns em países onde as crianças crescem em ambientes mais limpos. Já existe uma discussão semelhante em relação a alergias, e acho que ela tem certa credibilidade
Fico curioso se esta descoberta vai ajudar a entender melhor a ME/CFS
Uma biópsia por punch na pele confirmou redução das fibras e, embora isso não se aplique a todo mundo, a neuropatia de pequenas fibras é muito subdiagnosticada. A pessoa era química e recuperou todos os sintomas com pirenzepina; lembro que o médico ficou surpreso ao ver o recrescimento das fibras em uma nova biópsia de pele. A WinSanTor está em fase 3 de testes clínicos com um creme à base de pirenzepina, tendo o diabetes como alvo, mas aparentemente isso também funciona nas pequenas fibras nervosas. Como essas pequenas fibras regulam muita coisa, vale investigar se houver sintomas estranhos sem explicação
Todas essas doenças são doenças das células, e estamos entrando numa era de ouro da ciência das células imunes. A direção agora é descobrir quais células imunes causam a doença e como normalizá-las. Aqui foram identificados um desequilíbrio de células T, uma proteína específica que regula isso e um interferon que atrapalha o efeito dessa proteína, então dá para mirar nisso de várias formas e fazer diversos ensaios clínicos
Não se trata apenas da queda de CD4 e do aumento de CD8 mencionados aqui, mas parece estar ligado a várias anomalias em que células exaustas por falta de energia ficam presas num modo de funcionamento de “há uma infecção por perto”. Isso pode ajudar a reduzir sintomas vindos desse desequilíbrio, então, quando os detalhes estiverem mais claros, pode valer a pena testar
Se isso ficar muito tempo sem tratamento, dependendo das condições genéticas e da forma como o corpo se adapta, talvez possa evoluir para doença de Alzheimer, esclerose múltipla ou ALS. Ninguém acompanha isso ao longo de 30 anos, mas lidar primeiro com deficiência tecidual prolongada de B1/B2/B3 parece ter baixo risco. Segundo a citação, o sintoma inicial do beribéri por deficiência de tiamina é disautonomia, incluindo várias disfunções do sistema nervoso autônomo como POTS, IST, síncope vasovagal e disautonomia por prolapso da válvula mitral. Como explicação para a conexão entre muitos diagnósticos e a disautonomia, foi proposta a hipótese de redução da eficiência oxidativa causada por desnutrição hipercalórica — isto é, pseudo-hipóxia — e colapso da regulação autonômica via sistema límbico e tronco encefálico
Vendo de fora, isso ainda parece muito poorly understood
HLA-B27 tem relação direta com várias doenças autoimunes, incluindo lúpus
Espero que este estudo seja expandido para doenças associadas ao HLA-B27, como psoríase, artrite psoriásica e espondilite anquilosante
Perguntei à IA sobre a relação entre a produção de AhR no corpo e os alimentos, e os glucosinolatos pareceram ser os compostos centrais
Queria saber se alguém já tentou suplemento de Sulforaphane Glucosinolate. Segundo a resposta, o AhR em si não está presente nos alimentos, mas há alimentos com compostos naturais que ativam ou modulam o AhR. Entre os vegetais crucíferos estão brócolis, couve-de-bruxelas, repolho, couve-flor e kale; entre berries e frutas, mirtilo, morango, amora-preta e uva. Como temperos e ervas, cúrcuma, alho e gengibre; como leguminosas, soja e feijão-preto; como nozes e sementes, noz e linhaça; como bebidas, chá-verde, vinho tinto e café; além de azeite de oliva extravirgem e chocolate amargo, que também conteriam compostos moduladores de AhR
Plantas da família das solanáceas, muito comuns na alimentação, podem imitar sintomas de lúpus
Ao diagnosticar a causa do lúpus, esse tipo de sensibilidade alimentar deve ser descartado
Pelo que li, esse tipo de evidência na prática não existe