Estudo publicado na Metabolism revela a origem desenvolvimental do autismo
(medicalxpress.com)- Pesquisadores obtiveram novos insights sobre as mudanças metabólicas entre o nascimento e o aparecimento posterior dos sintomas do transtorno do espectro autista (TEA)
- Um pequeno número de vias bioquímicas é responsável pela maior parte dessas mudanças, o que pode ajudar em novas estratégias de detecção precoce e prevenção do autismo
- Estamos começando a entender a dinâmica que regula a transição do risco para o momento em que os primeiros sintomas do autismo realmente aparecem
- O autismo é um transtorno do desenvolvimento caracterizado por dificuldades de socialização e comunicação, além de comportamentos repetitivos e/ou restritos
- Sabe-se que o autismo tem fortes fatores de risco genéticos, mas também há fatores de risco ambientais que influenciam o surgimento e a gravidade do TEA
- Comportamento e metabolismo estão conectados e não podem ser separados
Estudo de coorte infantil
- Os pesquisadores estudaram duas coortes de crianças para entender em mais detalhes as mudanças metabólicas iniciais que ocorrem em crianças com autismo
- Uma coorte era composta por recém-nascidos nos quais o autismo não podia ser detectado, e a outra por crianças de 5 anos, algumas das quais foram diagnosticadas com autismo
- Das 50 diferentes vias bioquímicas investigadas pelos pesquisadores, apenas 14 responderam por 80% do impacto metabólico do autismo
Resposta celular ao perigo
- As vias mais alteradas estão relacionadas à resposta celular ao perigo, uma resposta celular natural e universal a lesões ou estresse metabólico
- Existem mecanismos de segurança bioquímicos capazes de desligar a resposta celular ao perigo quando a ameaça passa, mas Naviaux propõe que o autismo surge quando esses mecanismos de segurança não conseguem se desenvolver normalmente
- Como resultado, aumenta a sensibilidade a estímulos ambientais, e esse efeito contribui para a sensibilidade sensorial e outros sintomas associados ao autismo
- A resposta celular ao perigo é regulada principalmente por ATP (adenosina trifosfato), e no autismo essas vias de sinalização de ATP não se desenvolvem normalmente, mas podem ser parcialmente restauradas com medicamentos já existentes
Opinião do GN⁺
- Este estudo oferece novos insights sobre o mecanismo de desenvolvimento do autismo e pode ajudar no diagnóstico e tratamento precoces. No entanto, como o autismo é um transtorno muito complexo, é improvável que apenas as vias metabólicas expliquem tudo
- Vale notar que medicamentos que regulam a sinalização de ATP podem ajudar no tratamento do autismo, mas também pode haver preocupações de segurança, como efeitos colaterais. É importante verificar a eficácia e a segurança por meio de ensaios clínicos
- Entender as causas e os mecanismos de desenvolvimento do autismo é importante, mas esse esforço deve caminhar junto com ações para melhorar a qualidade de vida das pessoas autistas, como ampliar a conscientização social e estruturar redes de apoio
- Como o autismo é um transtorno difícil de identificar ao nascimento, é importante detectá-lo e intervir precocemente por meio de exames regulares na primeira infância. Para isso, também é necessário aumentar a conscientização e fortalecer a capacitação de especialistas, como pediatras
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Opiniões do Hacker News
Ao olhar para a disrupção metabólica no autismo, o trabalho do Dr. Randy Blakely investigando a ligação entre o metabolismo da serotonina e o autismo é realmente fascinante.
Um dos biomarcadores mais surpreendentes e robustos no autismo é a hiperserotonemia plaquetária, em que 25% a 30% dos pacientes apresentam níveis elevados de serotonina ligada no sangue.
Isso ficou sem explicação por décadas, mas recentemente o Dr. Blakely descreveu casos que foram afunilados para polimorfismos do transportador SERT e inflamação.
Para quem tiver interesse, vale assistir: https://www.youtube.com/watch?v=cpDtuKV5CJs
Pessoalmente, acho que a diferença entre metabolismo da serotonina e hipersensibilidade de receptores pode ter relação com o motivo de os ISRSs geralmente não serem considerados tratamento de primeira linha para sintomas de TEA: https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.1112345109
O artigo científico propriamente dito está aqui: https://www.nature.com/articles/s42003-024-06102-y
Foram 467 metabólitos medidos, 205 dados no total, de 136 homens e 69 mulheres, e a condição de que “para reduzir o sobreajuste, só foram contabilizadas correlações com valor q < 0,05”.
O desempenho preditivo da Fig. 3 parece bom, com AUC de 0,88, mas a metodologia diz que “selecionamos classificadores de 4 a 7 metabólitos e testamos a acurácia diagnóstica pela área sob a curva ROC e por análise de random forest”.
Ou seja, escolheram os melhores atributos nos mesmos dados e depois ajustaram o modelo nesses mesmos dados, então esse valor de AUC não vale tanto.
Ao ver que, para 200 amostras, usaram R, GraphPad Prism, Python, CIRCOS, Cytoscape e MetaboAnalyst, também dá a impressão de que jogaram todas as análises possíveis em cima.
A frase “em cada tamanho de subamostra, extraímos 50 amostras aleatórias para estimar estatísticas populacionais com base no teorema central do limite” também é estranha. O teorema central do limite é um conceito que aparece em muitas análises, inclusive em intervalos de confiança.
No geral, não tenho 100% de certeza, mas estou cético. Se alguém entende melhor de redes metabólicas e análise hub-and-spoke ou de análise de “crescimento de rede”, gostaria de saber por que faz sentido usar tantos indicadores assim em vez de uma abordagem mais seletiva.
Essa é uma afirmação bastante forte e outros pesquisadores podem verificá-la. Alguém já está fazendo uma tentativa de reprodução?
É muito difícil encontrar um diagnosticador competente que entenda como os critérios de TEA se manifestam em adultos, mas ver a ligação entre a xantina, um dos produtos finais do metabolismo de eATP, e a ansiedade, que é comum na nossa família, foi bastante esclarecedor.
A Discussion[1] do artigo diz que “no TEA, as conexões metabólicas de autoacalmação não se desenvolveram. Como consequência natural da perda dessa proteção metabólica contra a hiperexcitação, crianças com TEA buscam a mesmice para evitar a ansiedade gerada por mudanças e ficam mais sensíveis a mudanças ambientais em diversos domínios sensoriais”.
Também diz que “neste estudo, a purina que gerou o maior número de correlações positivas excitatórias em crianças de 5 anos com TEA foi a xantina. A xantina é um dos produtos finais do metabolismo de eATP e é conhecida por desencadear uma cascata de eventos que leva à fragmentação da rede mitocondrial, espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, sinalização por eicosanoides, ativação imune, comportamentos relacionados à ansiedade e consolidação de memória aversiva de longo prazo. Isso torna os animais hipersensíveis a futuras mudanças ambientais e os leva a sentir perigo, medo e ansiedade, e também está elevada no sangue de adultos com transtornos de ansiedade. A ansiedade é um problema comum, mas sub-reconhecido, no autismo”.
Uma observação mais importante é que as diferenças de desenvolvimento vistas no TEA não se devem a um único metabólito causal aumentado ou reduzido, nem a uma alteração isolada no eixo intestino-cérebro, neuroendócrina, autonômica, de citocinas ou de circuitos imunes, mas sim a uma mudança fundamental na conectividade e no estado de desenvolvimento da rede metabólica que sustenta todos esses sistemas.
A All Brains Belong VT vem criando, ao longo do último ano, um conjunto de informações chamado “All The Things”[2], que combina bem com a observação do artigo de que a rede metabólica subjacente está em funcionamento. Além disso, a All Brains Belong VT é uma ótima organização, com forte foco em validação e apoio, em um ambiente médico no qual pessoas que relatam sintomas atravessando várias áreas especializadas fragmentadas costumam ser facilmente ignoradas.
[1]: https://www.nature.com/articles/s42003-024-06102-y#Sec25
[2]: https://allbrainsbelong.org/all-the-things/
Pelo que se fala do suramin, parece que estão tentando tratar uma condição que não entendem com um medicamento que não entendem, enxergando essa condição por uma lente de um único modelo que compete com inúmeros outros modelos sobre ela, ou que se encaixa de forma incompleta
No fim, para quê? Para tentar “gerenciar” de forma vaga diferenças neurológicas complexas que nem sempre podem ser reduzidas a outra coisa?
Parece que querem simplesmente algo que possa ser prescrito, e que também pode tornar vidas já difíceis ainda mais complicadas
O autismo tipo 1 talvez tenha a função de deixar certas características de inteligência escoarem aos poucos para as bordas do pool genético humano. Algo como preservar a sociabilidade geral por meio de menor probabilidade reprodutiva, ao mesmo tempo em que acrescenta, nas bordas, uma capacidade diferente de resolver padrões
O autismo é difícil, mas não sei se é sábio tentar “resolvê-lo” no contexto da medicina industrializada. Por exemplo, eu não gostaria de resolvê-lo no sentido de eliminar Nicola Tesla
Os autismos tipo 2 e tipo 3, falando de forma grosseira, podem ser tentativas geneticamente malsucedidas de desenvolvimento do autismo tipo 1. Isso pressupondo que, na maioria dos casos, eles de fato estejam relacionados entre si
Nesse caso, o manejo poderia teoricamente ajudar, mas acho que essas pessoas merecem um tratamento muito melhor do que um antiparasitário injetável com muitos efeitos colaterais. Além disso, também é preciso pensar no que significa acostumar crianças autistas a injeções regulares
Por outro lado, se um medicamento oral ou transdérmico com poucos efeitos colaterais puder aumentar especificamente o suporte energético do córtex pré-frontal em pessoas autistas, isso pode mudar o jogo. Provavelmente ajudaria não só no autismo, mas em muitas outras condições
O ponto central, porém, é criar um medicamento que não leve a um estado basal pior, e isso talvez seja difícil
Também é possível que a capacidade singular da mente autista de resolver padrões esteja relacionada a uma oferta insuficiente de energia em relação ao aumento do volume dos neurônios do córtex pré-frontal, e à consequente falha de inibição. Isso poderia explicar parte do aumento da percepção de informações ambientais, e também se refletir na cognição expandida associada à identificação de padrões
O ideal seria um medicamento usado apenas quando necessário, que fornecesse mais energia ao córtex pré-frontal e “silenciasse” a mente autista sem deixar abstinência nem efeitos colaterais semipermanentes, mas, novamente, isso parece pouco provável
Hoje, graças à ressonância magnética, microscópios melhores e várias tecnologias, entendemos muito melhor o corpo, mas ainda estamos descobrindo exatamente como ele funciona e, às vezes, até descobrimos novas partes do corpo. Então acabamos fazendo coisas que ainda não entendemos
Isso não se limita à medicina
Eles podem querer algo para prescrever. Em muitas doenças, isso é melhor do que nada. Por exemplo, eu tenho esclerose múltipla; sabemos mais do que antes, mas durante a maior parte da minha vida não sabíamos o suficiente. Não há cura, mas existem medicamentos, e eu aceito isso. Graças aos medicamentos modernos, as pessoas com esclerose múltipla hoje têm uma qualidade de vida muito melhor do que as que não tinham remédios, e têm mais chance de preservar coisas como a mobilidade
Meu ex-cônjuge tinha esquizofrenia, e os medicamentos tornaram a vida possível. Não conseguia trabalhar, mas sofria menos. Também não era cura, mas ajudava
Tratamentos imperfeitos ou medicamentos para alívio de sintomas ainda são muito melhores do que não ter ajuda alguma. Grande parte da medicina começa assim: tratando sintomas e, ao mesmo tempo, aprendendo um pouco mais sobre a doença ou o sofrimento
Não sei o que significa a frase “Em 2017, Naviaux e sua equipe concluíram um ensaio clínico inicial do suramin, o único medicamento aprovado para humanos que pode mirar a sinalização de ATP e que normalmente é usado para tratar a doença do sono africana”
Procurei dois artigos, e o efeito era tão fraco que nem ficou claro se valia a pena acompanhar mais. A maioria dos resultados não era estatisticamente significativa, e o único que era significativo não apareceu na dose mais alta
Esse tipo de cobertura acaba levando pais desesperados a usar enemas de água sanitária ou vermífugo para cavalo nos filhos
Da posição de alguém que poderia ser chamado de “adjacente ao autismo”, fico realmente incomodado quando as pessoas falam em tratamento ou prevenção. Entendo o que querem dizer, mas isso também é minha identidade, e eu não quero me tornar outra pessoa
Mas e as pessoas para quem sempre há coisa demais acontecendo, que nem sequer têm a chance de aprender a falar ou ler, e que vivem gritando o tempo todo, apavoradas, em meio a uma sobrecarga sensorial sem fim? Se houver uma forma de impedir esse tipo de ASD, acho que seria melhor para todos. Eu entendi “prevenção” como prevenção de um padrão de desenvolvimento que limita a vida
Por outro lado, se “prevenção” significar eliminar do pool genético, sou fortemente contra
Há o trecho: “Para a maioria das pessoas com ASD, essa condição representa uma deficiência significativa, e entre as crianças diagnosticadas antes dos 5 anos, apenas 10% a 20% conseguem viver de forma independente na idade adulta”
Mas isso não elimina a realidade de criar uma criança com deficiência severa, como se ela carregasse uma âncora de 60 toneladas pela vida toda. Sei que esse tipo de expressão não é permitido, mas é fácil falar quando não se vive carregando esse peso
O critério de “funcionamento” pode depender mais da sociedade do que a pessoa imagina, mas algumas pessoas no lado de menor funcionamento do espectro realmente não pareciam satisfeitas com a vida atual. Posso estar errado, mas pelo menos era o que parecia
Fico me perguntando se isso realmente revela as origens do desenvolvimento, ou se é apenas um estudo observacional do metaboloma infantil
Conheço pelo menos um livro escrito por uma pessoa autista e voltado a pessoas autistas que recomenda uma dieta sem glúten. O livro afirma que os sintomas diminuíram bastante
Não sei se dá para acreditar, mas, olhando para o conceito de eixo intestino-cérebro, uma boa dieta não deveria ajudar em alguma medida?
A aparência dele faz pensar. O trigo comercial comum é muito baixo em comparação
Tenho um amigo diagnosticado com intolerância grave ao glúten, que não consegue comer produtos de trigo “comuns” do supermercado, mas consegue comer Sonoran White sem sintomas
Se, na mesma receita, usar apenas farinha de Sonoran White no lugar da farinha de trigo padrão, ele consegue comer o produto final
Não há absolutamente nenhum estudo que sustente essa posição. Mas, pelo que entendo, se a intolerância ao glúten for um distúrbio do microbioma, então, como o Sonoran White é alto e exige menos pesticidas, herbicidas e fungicidas, enquanto o trigo comercial comum cresce baixo, perto do solo, e as espigas ficam praticamente mergulhadas num banho de herbicidas, pesticidas e fungicidas, suspeito que a diferença entre as duas variedades no efeito sobre o microbioma possa ser mais ambiental do que genética
Em pesquisas sobre TDAH também se vê uma correlação inicial parecida entre a dieta da mãe e as taxas de TDAH, especialmente o consumo de cafeína. Aqui também acredito, de modo semelhante, que o motivo de o TDAH se correlacionar com consumo de cafeína é que a cafeína costuma ser consumida em bebidas com aditivos que perturbam o microbioma da mãe
Acho bem provável que, ao longo dos próximos 100 anos, descubramos que estivemos travando uma guerra contra o bioma humano por meio de conservantes alimentares e poluentes ambientais. E que muitos dos transtornos e doenças crônicos comuns da nossa geração — TDAH, autismo, ganho de peso etc. — talvez tenham, na verdade, origem em microbiomas disfuncionais
Há incontáveis livros, blogs e influenciadores de redes sociais dizendo que descobriram alguma coisa, mas isso não se traduz em algo amplamente útil
Alegações desse tipo existem há muito tempo e aparecem e desaparecem conforme a moda. Já estiveram associadas desde a eliminação de corantes alimentares até todo tipo possível de dieta alternativa
O efeito placebo explica uma grande parte. As pessoas se sentem melhor quando sentem que têm algum controle sobre a própria condição. Adotam uma narrativa em voga e realmente sentem que melhoraram, mesmo que nada tenha mudado fisicamente
Também é comum que pessoas com um diagnóstico médico importante, como autismo, passem a atribuir todos os seus sintomas ao autismo. Algumas delas podem ter uma intolerância ao glúten separada, e cortar o glúten melhora vários problemas. Mas, em vez de verem isso como uma melhora dos problemas intestinais, acham que trataram o autismo
Fui a um restaurante em Maryland especializado em dietas restritivas por causa de muitas alergias alimentares, e lá me indicaram parte dessa pesquisa. Dá para encontrar muitas famílias de crianças com TEA dizendo que intervenções dietéticas ajudaram
Os estudos que vi tratavam de algo chamado exorfinas, e soava como se o corpo de pessoas com TEA processasse o glúten como opioides
Embora este estudo seja, no máximo, observacional, acho que influenciadores pseudocientíficos vão usá-lo para empurrar modas como uma dieta de prevenção do autismo
A frase “entre as crianças diagnosticadas antes dos 5 anos, apenas 10% a 20% conseguem viver de forma independente na vida adulta” não faz sentido desde o início. É raciocínio circular
Na maioria dos casos, médicos não diagnosticam autismo antes dos 8 anos. Se o diagnóstico foi feito antes dos 5, isso significa que já era um caso muito grave desde o começo
Ou seja, são pessoas diagnosticadas há pelo menos 13 anos, e muitas delas muito antes disso. Hoje o diagnóstico de autismo é muito mais comum do que antes, especialmente em famílias de maior nível socioeconômico. As ferramentas diagnósticas também melhoraram, mais crianças são avaliadas, e os testes identificam mais crianças
Por isso, acho que esse número será completamente diferente daqui a 10 ou 20 anos. Como pai/mãe de uma criança com TEA, parece-me que muitas crianças hoje consideradas TEA não teriam sido consideradas TEA 20 ou 30 anos atrás