Causa raiz do Alzheimer pode ser acúmulo de gordura nas células cerebrais, sugere estudo

A causa raiz do Alzheimer pode ser o acúmulo de gordura nas células cerebrais, propõe estudo

• Uma equipe formada por neurologistas, especialistas em células-tronco e biólogos moleculares da Faculdade de Medicina da Universidade Stanford encontrou evidências de que o acúmulo de gordura nas células cerebrais pode ser a causa raiz da doença de Alzheimer.
• O estudo foi publicado na revista Nature, e pesquisas anteriores sugeriam que o Alzheimer era causado pelo acúmulo de beta-amiloide que cresce entre os neurônios.
• A equipe de pesquisa concentrou-se na função do gene APOE, conhecido por codificar uma proteína envolvida no transporte de gotículas de gordura para as células cerebrais.

Método de pesquisa e descobertas

• A equipe realizou alguns experimentos, perguntando-se se variantes do gene APOE trariam diferenças no risco de desenvolver Alzheimer.
• No primeiro experimento, usaram sequenciamento de RNA de célula única para identificar proteínas dentro de neurônios de teste, e aplicaram isso a amostras de tecido de pessoas que morreram de Alzheimer.
• Nos cérebros de pessoas com o gene APOE4, foram encontradas mais células imunológicas com tipos de enzimas que movem gotículas de gordura para as células cerebrais.
• Em outro experimento, ao aplicar amiloide a células cerebrais de pessoas com as variantes APOE4 ou APOE3, descobriram que as células acumulavam mais gordura.

Significado dos resultados do estudo

• Os pesquisadores apresentam o resultado de que o acúmulo de amiloide no cérebro desencadeia a entrada forçada de gordura nas células cerebrais, levando ao Alzheimer.

Opinião do GN⁺

• Este estudo pode contribuir de forma importante para o desenvolvimento de novos tratamentos para a doença de Alzheimer. Os tratamentos atuais se concentram principalmente em reduzir o acúmulo de beta-amiloide e da proteína tau, mas esta pesquisa apresenta um novo alvo: o acúmulo de gordura.
• Considerando a complexidade do Alzheimer, é incerto se tratamentos focados em uma única causa serão eficazes. Pode ser necessária uma abordagem multifacetada que trate simultaneamente diferentes causas e características patológicas.
• Este estudo também pode impactar o diagnóstico precoce e a prevenção do Alzheimer. Entender a tendência de acúmulo de gordura conforme as variantes do gene APOE abre a possibilidade de identificar e intervir precocemente em indivíduos de maior risco.
• Entre projetos ou produtos com função semelhante, há o PET scan, que usa tecnologia de imagem cerebral para visualizar o acúmulo de amiloide e da proteína tau. Essa tecnologia é atualmente amplamente utilizada no diagnóstico do Alzheimer.
• Ao adotar essa tecnologia, um ponto a considerar é a necessidade de desenvolver novos biomarcadores ou técnicas de imagem capazes de medir e monitorar com precisão o acúmulo de gordura. Entre os benefícios dessa escolha estão a descoberta de novos alvos terapêuticos para o Alzheimer e a melhoria da precisão do diagnóstico precoce.

[GN⁺]

Opiniões no Hacker News

• Como ex-pesquisador de Alzheimer, isso é realmente algo grande. Reúne várias pistas, como o risco associado ao APOE e a micróglia, e apresenta uma teoria bastante convincente.
  Laboratórios do mundo todo provavelmente estão virando a noite tentando descobrir como transformar isso em alvo para medicamentos.

  • Gostaria de saber o que pensam sobre CYP21A2.
    Tenho estudado pessoas com função adrenal atípica por terem apenas uma cópia funcional de CYP21A2; elas também tinham em seu DNA todas as variantes genéticas associadas ao Alzheimer, e algumas delas atuavam de forma favorável nesse caso. Quando pergunto sobre a árvore genealógica de famílias com uma só cópia de CYP21A2, ainda não ouvi falar de ancestrais que tenham morrido de Alzheimer, mas familiares com duas cópias normais de CYP21A2 e outros fatores genéticos típicos de Alzheimer desenvolveram a doença. Quando há três cópias de CYP21A2, o Alzheimer quase sempre aparece, acompanhado também de hipercortisolemia.
    A hipercortisolemia subclínica há muito tempo é associada ao Alzheimer. A deficiência de CYP21A2 e a baixa incidência de Alzheimer são temas quase não abordados; o que se sabe é basicamente que isso está associado não à hipercortisolemia subclínica, mas à hipocortisolemia subclínica.
    Todas as medidas indiretas conhecidas de prevenção precoce do Alzheimer resultam em um deslocamento da hipercortisolemia subclínica em direção à hipocortisolemia subclínica. Não era originalmente a área que eu pretendia pesquisar, mas o padrão é interessante, então gostaria de ouvir opiniões.
  • Fico me perguntando se o jejum apenas com água seria uma boa forma, ou até uma forma necessária, de prevenir ou mesmo reverter o Alzheimer.
    Dietas anti-inflamatórias, como a cetogênica, são conhecidas por serem benéficas para reduzir a inflamação, apontada como uma das cerca de cinco causas fundamentais do Alzheimer. O jejum com água não apenas reduziria a inflamação ao mínimo possível, como também faria o corpo usar mais reservas de gordura — mas não sei se isso incluiria também o acúmulo de gordura no cérebro.
  • Fico curioso sobre que tipo de gordura é. É algo que se poderia evitar simplesmente não comendo gordura demais?
  • Talvez seja uma pergunta boba, mas fico me perguntando por que isso não foi descoberto antes em exames de tecido cerebral.

• Esse resultado não reforça a hipótese de que o Alzheimer está intimamente ligado à resistência à insulina no cérebro? Aquilo que alguns chamam de diabetes tipo 3
  Pergunto porque uma das características da resistência à insulina é a presença de gotículas lipídicas próximas às mitocôndrias [0]
  [0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10455923/

  • Há um paradoxo interessante quando se compara com adultos saudáveis: o armazenamento de gotículas lipídicas intramusculares perto das mitocôndrias aumenta em: 1) pessoas com obesidade, 2) pacientes com diabetes tipo 2, 3) pessoas que praticam exercícios de endurance
    Só que o item 3 previne fortemente os itens 1 e 2. A explicação que me pareceu mais convincente é que a diferença central está no motivo pelo qual as gotículas lipídicas se acumulam [1]
    [1] https://link.springer.com/article/10.1007/s00424-005-1509-0
  • Problemas de sono (como apneia do sono) afetam a resistência à insulina e o ganho de peso. Isso também se encaixa com outras evidências de que dormir mal está correlacionado com Alzheimer
    Portanto, o acúmulo de gordura também pode estar ligado por outras vias
  • Os autores especulam o seguinte [1]:

    A recent report showed that innate immune triggers (for example, Escherichia coli and Salmonella) induce LD formation in peripheral macrophages as part of an evolutionarily conserved antimicrobial defence in which LDs coated with antimicrobial proteins, such as cathelicidin (CAMP), kill bacteria8. We speculate that a similar programme can be triggered in human microglia exposed to Aβ, LPS and other innate immune activators and disrupt brain homeostasis. Protein aggregates found in other neurodegenerative diseases may trigger the LDAM state. For example, alpha-synuclein binding to TLR2 and TLR5 induces microglial NLRP3 inflammasome activation, which is a shared signature seen in LDAM36. Given that we recently identified that LDAM are abundant in the ageing mouse brain, LDAMs may also be triggered by hitherto unknown protein aggregates and innate immune activators which accumulate with age. Interestingly, the most enriched pathway in human LD-containing iMGs is ‘cellular senescence’, similar to lipid-laden ‘foamy macrophages’ in atherosclerosis which have a senescent phenotype and are drivers of pathology37. Perhaps in the natural ageing of various organs, LD-accumulating tissue-resident macrophages represent a general class of senescent myeloid cells which are drivers of tissue inflammation.
    Pode haver várias causas, e também várias vias que levam a esse estado
    [1] https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7#Sec6

  • Fico curioso para saber o que viria depois se essa hipótese se fortalecer. Além do básico, como dieta, exercício e sono, há algo que se possa fazer?
  • Estou tomando berberina no momento
    Vários estudos dizem que a berberina pode reduzir significativamente a glicemia em pacientes com diabetes tipo 2. Ela parece atuar por vários mecanismos e pode ajudar a insulina, o hormônio que reduz a glicemia, a funcionar melhor ao diminuir a resistência à insulina

• Este resumo do estudo deve ser interpretado com cautela
  Nos comentários de revisão do artigo no PubPeer, há alguns problemas analíticos levantados que fazem desconfiar dos resultados:
  https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

  • O grupo de controle dos dois primeiros gráficos parece ser o mesmo, e isso foi apontado [0]
    Porém, pode ser que de fato devesse ser o mesmo grupo de controle. Talvez baste os autores mostrarem com mais clareza por que é válido usar o mesmo grupo de controle para comparar dois conjuntos diferentes de resultados
    [0] https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

• Acho que seria melhor mudar o título para algo como “Ligação entre gordura nas células cerebrais e Alzheimer pode abrir caminho para novos tratamentos”
  Em todo caso, aqui está também o artigo original da Nature para linkar: https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7

• Então é por isso que o jejum às vezes parece uma solução?
  Simplificando, seria algo como: menos calorias significam menos gordura, e calorias em excesso significam mais gordura?

  • O motivo pelo qual o jejum parece uma solução é que, em estado de jejum, o corpo não precisa produzir insulina. A insulina é necessária para empurrar a gordura para dentro das células
    O pâncreas descansa e, depois de uma longa “férias” sem insulina, a sensibilidade pode até melhorar
  • Segundo o artigo da Nature, isso é um mecanismo do sistema imunológico no qual se supõe que certas partículas de “gordura” ajudem a barrar microrganismos invasores
    Portanto, a quantidade de gordura existente no início não importa muito. Não é fácil reduzir a capacidade do sistema imunológico de fazer seu trabalho e, mesmo que de alguma forma se bloqueie essa resposta imune específica, não está nada claro se o resultado seria mais ou menos demência
  • Além da perda de peso, o jejum pode reduzir a micróglia ativada no cérebro e, como o estudo menciona a micróglia, isso pode ter algum papel aqui
  • Seria melhor refinar mais a formulação. Acredito que o jejum ajude por causa da autofagia, e não parece ser exatamente o mesmo contexto deste estudo
    Pelo que sei, a autofagia também remove proteínas

• Análogos de GLP-1 podem ajudar. Eles conseguem atravessar a barreira hematoencefálica e estimular os receptores de GLP-1 no cérebro [1]
  Também há estudos que mostraram melhora dos sintomas da doença de Alzheimer [2]
  [1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11931352/
  [2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221287782...

  • O GLP-1 definitivamente atravessa a barreira hematoencefálica. Ele afeta o sistema nervoso central GABAérgico, fazendo com que você não sinta fome; é assim que funciona, levando a comer menos e perder peso
    Não há um efeito independente que deixe o corpo mais magro por si só. Se a ideia básica é reduzir o peso, concordo

• Minha tia começou a apresentar sintomas de Alzheimer, e meu avô também morreu de Alzheimer. Há algo que eu possa fazer para prevenir ou retardar essa doença?

  • Não tenho certeza, mas há uma possibilidade
    Meu pai morreu de demência, e esse foi o melhor diagnóstico que recebeu. Ele se recusava a fazer uma ressonância magnética
    Seus dentes estavam em péssimo estado e havia infecções graves. Existe uma associação entre má higiene bucal e Alzheimer
    https://www.health.harvard.edu/mind-and-mood/good-oral-healt...
    Se eu soubesse disso antes, teria insistido mais para que ele extraísse os dentes ruins e usasse um irrigador oral. Fico preocupado que meu pai possa ter morrido de uma doença evitável
  • Primeiro, é bom saber se há predisposição genética. Pelo que sei, a maioria dos testes comerciais de DNA verifica a variante APOE4
    Depois, eu leria a pesquisa do Dr. Dale Bredesen. Ele vem mapeando todos os fatores subjacentes que podem levar ao Alzheimer e estudando formas de testar e tratar marcadores associados à doença
    Segundo ele, a doença de Alzheimer é como um telhado cheio de buracos: é preciso examinar e tratar cada buraco para que não vaze
  • Assim como a ASCVD, o Alzheimer também leva décadas para se manifestar, e coisas tradicionalmente consideradas hábitos de vida saudáveis ajudam a retardar ou prevenir. Coisas como dieta, sono e exercício
    Infelizmente, se os sintomas começaram a aparecer, já é uma fase bastante avançada
  • Leqembi é o único modificador da doença aprovado pela FDA. Há também alguns outros medicamentos que retardam a progressão da demência em cerca de 6 meses
  • Há alguns anos, vi um artigo dizendo que, em autópsias, encontraram sinais de que o Alzheimer havia sido “reparado” em pessoas que se mantiveram mentalmente ativas
    Anedoticamente, na minha família, as pessoas que desenvolveram Alzheimer tinham parado, antes do início da doença, de fazer atividades que exigiam um uso profundo da mente. Claro que não é uma panaceia, mas deixo aqui a informação

• Outra teoria é que o Alzheimer surge quando o cérebro se torna resistente à insulina. Alguns pesquisadores chegam a defender que o Alzheimer deveria ser chamado de diabetes tipo 3

• A infiltração de adipócitos ocorre quando o nicho de células-tronco não se converte completamente nas células finais, como células gliais ou neurônios
  Nesse caso, isso sugere que TZDs poderiam ser eficazes para promover a diferenciação correta