- A equipe de pesquisa da UC San Diego usou IA para esclarecer um novo papel do gene PHGDH e confirmou que ele atua como uma causa da doença de Alzheimer
- Foi revelado pela primeira vez o caminho pelo qual a função não enzimática da proteína PHGDH interfere na regulação da expressão gênica e induz a doença
- Por meio de previsão de estrutura 3D de proteínas com base em IA, foi encontrada uma estrutura semelhante a um domínio de ligação ao DNA, comprovando esse mecanismo
- Foi descoberto o inibidor de pequena molécula NCT-503, capaz de bloquear essa via, e em testes com animais foram confirmados efeitos de melhora da memória e dos sintomas de ansiedade
- No futuro, estão previstos otimização para ensaios clínicos e estudos FDA IND
Contexto da pesquisa
- 1 em cada 9 idosos com 65 anos ou mais sofre de doença de Alzheimer, e a maioria dos casos é de Alzheimer esporádico, que ocorre sem mutações genéticas
- Os tratamentos atuais têm eficácia limitada, e identificar a causa raiz vem ganhando destaque como um novo caminho para avanços
Análise do gene PHGDH
- A equipe concentrou-se no gene PHGDH, conhecido como biomarcador sanguíneo, e confirmou sua correlação com a progressão da doença
- Nos experimentos, quanto maior a expressão de PHGDH, mais grave era a progressão do Alzheimer, e quando a expressão era reduzida, os sintomas eram aliviados
- Com isso, foi demonstrado que o PHGDH é um gene causal (causal gene) da doença
Contribuição da IA e descoberta de um novo mecanismo
- Por meio de análise da estrutura 3D de proteínas com base em IA, foi descoberta a presença de uma estrutura semelhante a um domínio de ligação ao DNA na proteína PHGDH
- Essa estrutura interfere na via de regulação da expressão gênica e provoca disfunções no funcionamento dos neurônios
- O PHGDH não atua apenas como enzima, mas também desempenha um papel duplo chamado "moonlighting"
Candidato a tratamento: NCT-503
- A atenção se voltou para o NCT-503, que bloqueia apenas a função não enzimática sem inibir a atividade enzimática existente
- A molécula consegue atravessar a barreira hematoencefálica e atua no sítio de ligação ao DNA do PHGDH
- Em experimentos com modelos animais de Alzheimer, o tratamento com NCT-503 mostrou melhora na memória e na ansiedade
Próximos passos e expectativas
- Apesar da limitação de não haver um modelo animal perfeito para Alzheimer esporádico, o estudo mostra potencial de aplicação clínica
- Há vantagens práticas, como a possibilidade de administração oral
- O trabalho aponta uma nova direção para estratégias de desenvolvimento de fármacos combinadas com previsão estrutural baseada em IA
1 comentários
Comentários do Hacker News
É decepcionante vender isso como “a IA descobriu algo novo”. Os autores do artigo, na prática, realizaram principalmente trabalho padrão de bioquímica e biologia celular, sem relação com técnicas computacionais. A análise com AlphaFold3 ocupa apenas alguns painéis das figuras suplementares e não ajudou na seleção de inibidores de pequenas moléculas já conhecidos. O AlphaFold é revolucionário para biologia estrutural e biofísica, mas este caso é um exemplo grave de hype de IA encobrindo o valor do trabalho real
Foi possível visualizar a estrutura tridimensional da proteína PHGDH com IA. Dentro dessa estrutura, encontraram uma subestrutura muito semelhante ao domínio de ligação ao DNA de uma classe de fatores de transcrição já conhecida. A semelhança existe apenas na estrutura, não na sequência da proteína
A conexão com APOE, especialmente o e4, é interessante. O e4 aumenta a necessidade de colina e, quando os níveis de colina estão baixos, a pressão metabólica aumenta a atividade da PHGDH, o que por sua vez eleva a síntese de serina. Isso pode ser uma explicação para os resultados positivos observados em estudos com suplementação de colina
Sempre acreditei que o hype em torno de AI/LLM/ML estava sendo aplicado de forma errada à engenharia de software. Medicina e direito devem ser mais impactados por causa da quantidade fractal de dados e da falta de especialistas. Ao reunir grandes volumes de ultrassons e raios X de tórax, ou ao oferecer aconselhamento jurídico, LLM/ML provavelmente tem mais chance de ter bom desempenho do que ao escrever código
Este é um forte argumento a favor de um sistema universal de saúde. Se os EUA tivessem um sistema universal, provavelmente haveria necessidade de um protocolo comum de prontuários e de intercâmbio de registros médicos. AI/ML é muito útil para encontrar correlações em grandes conjuntos de dados que não seriam detectadas de outra forma. Se o prontuário médico de todo mundo estivesse em um só lugar, talvez fosse possível identificar coisas como pacientes reclamando de aumento de sangramentos nasais quatro anos antes de apresentarem sintomas de câncer de pâncreas. Claro, não é preciso um sistema universal para ter intercâmbio de prontuários, e as questões de privacidade precisam ser consideradas. Mas suspeito que, se os registros médicos de todos pudessem ser analisados, seria possível encontrar curas e indicadores precoces para muitas doenças
Faz mais sentido classificar isso como “Alzheimer de início tardio”. Existe uma teoria de que o que hoje entendemos como Alzheimer pode não ser uma única doença, mas várias doenças agrupadas em uma só categoria por falta de testes adequados. Isso também faz parte da controvérsia em torno da hipótese amiloide
É triste ver o hype de LLM arrastando “IA” para a lama por causa de gente correndo atrás de investimento e lucro
Para a minha mãe já é tarde demais, mas no futuro isso talvez possa me ajudar
Se essa descoberta for confirmada, será muito interessante. Mas acho que estamos indo na direção errada. O envelhecimento é inerentemente caótico. Às vezes identificamos uma doença com um conjunto comum de sintomas, mas isso pode acontecer porque várias causas alternativas levam aos mesmos sintomas. Dá para chamar isso de “sintomas convergentes”. Se eu tivesse financiamento para pesquisar livremente, focaria em uma questão mais fundamental: mapear computacionalmente e reverter o envelhecimento celular. Eu começaria com algo pequeno, como rotíferos. O foco não seria “quero entender este rotífero” ou “quero entender o envelhecimento”, e sim “é possível criar um framework computacional preciso para mapear o envelhecimento?”. O financiamento científico, cheio de restrições políticas e ideológicas, é uma causa perdida
Fico pensando se usaram a saída do AlphaFold. Vale lembrar que a DeepMind disponibilizou gratuitamente milhões de estruturas 3D de proteínas. E se esses dados estivessem escondidos atrás de um paywall de assinatura como o da Elsevier? No mínimo, a DeepMind merece reconhecimento