IA ajuda a esclarecer a causa do mal de Alzheimer e a identificar um candidato terapêutico

• A equipe de pesquisa da UC San Diego confirmou que PHGDH, antes conhecido como um biomarcador sanguíneo, pode ser um gene causador do mal de Alzheimer esporádico, e usou IA para analisar o mecanismo e buscar candidatos terapêuticos
• PHGDH era conhecido como uma enzima de produção de serina, mas uma análise estrutural tridimensional baseada em IA encontrou uma subestrutura semelhante ao domínio de ligação ao DNA de fatores de transcrição
• Em camundongos e organoides cerebrais humanos, reduzir a expressão de PHGDH diminuiu a progressão da doença, enquanto aumentá-la agravou o quadro, confirmando um papel causal além de uma simples correlação
• A pequena molécula NCT-503 inibiu a função regulatória de PHGDH sem bloquear fortemente sua função enzimática, e aliviou de forma significativa a progressão da doença em dois modelos murinos de Alzheimer
• Permanece a limitação de não existir um modelo animal perfeito para o mal de Alzheimer esporádico, e o próximo passo são a otimização do composto e os FDA IND-enabling studies

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PHGDH deixa de ser biomarcador e passa a ser visto como gene causador

• A equipe da UC San Diego confirmou que PHGDH, recentemente destacado como biomarcador do mal de Alzheimer, pode causar a doença por meio de uma segunda função antes desconhecida
• Os resultados do estudo foram publicados em 23 de abril de 2025 na revista Cell
• Cerca de 1 em cada 9 pessoas com mais de 65 anos tem mal de Alzheimer, que é a causa mais comum de demência
• Algumas mutações genéticas podem causar Alzheimer, mas explicam apenas uma pequena parcela do total de pacientes
• A maioria dos pacientes tem mal de Alzheimer esporádico, sem mutações conhecidas em genes causadores da doença, e a causa ainda não está clara
• As opções terapêuticas existentes são limitadas, e a resposta ao tratamento ainda está longe do ideal

Ligação entre a expressão de PHGDH e a progressão da doença

• PHGDH é um gene que a equipe da UC San Diego havia identificado anteriormente como um potencial biomarcador sanguíneo para detecção precoce do mal de Alzheimer
• Em estudos de acompanhamento, o nível de expressão do gene PHGDH mostrou correlação direta com alterações cerebrais em pacientes com Alzheimer
  • Quanto mais altos os níveis de proteína e RNA produzidos pelo gene PHGDH, mais avançada a doença
  • Essa correlação foi validada em múltiplas coortes de várias instituições médicas
• O estudo mais recente verificou o impacto das mudanças na expressão de PHGDH sobre o mal de Alzheimer em camundongos e organoides cerebrais humanos
  • Quanto menor a expressão de PHGDH, menor a progressão da doença
  • Quanto maior a expressão de PHGDH, maior a progressão da doença
• Com esses resultados, PHGDH passou a ser interpretado como um gene causal do mal de Alzheimer esporádico

A função regulatória oculta de PHGDH descoberta pela IA

• PHGDH produz uma enzima importante para a produção de serina, e a serina é um aminoácido essencial e um neurotransmissor
• Inicialmente, a equipe supôs que a atividade enzimática de PHGDH, isto é, sua função metabólica, estaria ligada aos desfechos do mal de Alzheimer, mas os experimentos relacionados não conseguiram demonstrar isso
• Outro projeto sobre Alzheimer no mesmo laboratório revelou que um amplo desequilíbrio no processo que regula quais genes as células cerebrais ativam e desativam é uma característica do Alzheimer
• Para verificar se PHGDH teria um papel regulatório desconhecido nesse processo, a equipe usou IA moderna
• A visualização estrutural 3D baseada em IA encontrou, dentro da proteína PHGDH, uma subestrutura muito semelhante ao domínio de ligação ao DNA de fatores de transcrição conhecidos
  • A semelhança existe apenas na estrutura, não na sequência da proteína
  • A descoberta exigiu modelagem estrutural 3D precisa

Uma nova via leva ao estágio inicial do mal de Alzheimer

• A proteína PHGDH pode ativar dois genes-alvo centrais por meio da subestrutura descoberta
• Essa ativação desestabiliza o equilíbrio entre genes ligados e desligados na célula e, após vários efeitos em cadeia, leva ao estágio inicial do mal de Alzheimer
• Esse papel de PHGDH é independente da função enzimática já conhecida
• Nos cérebros de pacientes com Alzheimer, o gene PHGDH produziu mais proteína do que nos cérebros do grupo de controle, e o aumento dessa quantidade de proteína desencadeou o desequilíbrio
• Todas as pessoas têm o gene PHGDH, mas a diferença está no nível de expressão do gene, isto é, em quanta proteína é produzida

NCT-503 surge como candidato terapêutico

• Depois de confirmar o mecanismo, a equipe começou a buscar formas de intervir nessa via e encontrar candidatos terapêuticos
• Atualmente, muitos tratamentos têm como alvo o acúmulo anormal da proteína pegajosa beta-amiloide no cérebro
• Alguns estudos mostram que tratar na fase de acúmulo de placas pode ser tarde demais, o que pode limitar o efeito terapêutico contra placas de beta-amiloide
• A via central descoberta neste estudo está em uma etapa mais acima da cascata, então bloqueá-la pode reduzir a formação de placas amiloides desde o início
• Como PHGDH é uma enzima importante, já havia pesquisas com inibidores, e entre eles a pequena molécula NCT-503 chamou atenção
  • NCT-503 não interfere fortemente na atividade enzimática de PHGDH, ou seja, na produção de serina
  • A equipe não queria alterar a produção de serina em si
  • NCT-503 consegue atravessar a barreira hematoencefálica

Resultados de modelagem por IA e experimentos em camundongos

• A equipe voltou a usar IA para realizar visualização e modelagem 3D de NCT-503
• Graças ao seu bolso de ligação, NCT-503 consegue acessar a subestrutura de ligação ao DNA de PHGDH
• Em testes adicionais, NCT-503 de fato inibiu a função regulatória de PHGDH
• Em dois modelos murinos de Alzheimer, NCT-503 aliviou de forma significativa a progressão da doença
• Os camundongos tratados mostraram melhora substancial em testes de memória e de ansiedade
  • Esses testes foram escolhidos porque pacientes com Alzheimer sofrem declínio cognitivo e aumento da ansiedade

Limitações restantes e etapa de desenvolvimento

• O estudo tem a limitação de não existir um modelo animal perfeito de mal de Alzheimer esporádico
• NCT-503 foi testado apenas nos modelos de camundongo disponíveis, e esses modelos têm mutações em genes conhecidos por causar a doença
• NCT-503 é um candidato terapêutico que mostrou eficácia com potencial para desenvolvimento adicional em ensaios clínicos
• Há também a possibilidade de aproveitar uma classe totalmente nova de pequenas moléculas que poderá vir a ser desenvolvida como tratamento futuro
• Pequenas moléculas podem permitir administração oral, ao contrário das terapias atuais que exigem injeção
• O próximo passo é a otimização do composto e a condução de FDA IND-enabling studies
• O título do artigo é Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease