Pesquisadores descobrem em camundongos um interruptor de “liga/desliga” que controla a metástase do câncer de mama
(news.stanford.edu)- Em uma situação em que a imunoterapia não funciona ou depois surge metástase em mais de 80% de alguns casos avançados de câncer de mama, uma equipe da Stanford University e do Arc Institute apontou a ENPP1 como a proteína-chave que separa resposta ao tratamento e metástase
- A ENPP1 degrada o sinal de perigo cGAMP gerado quando há dano ao DNA, bloqueando a resposta imune da via STING e mantendo o tumor em um estado “frio”, com pouca infiltração de células T
- Nos dados do I-SPY 2 Trial, quanto mais altos os níveis de ENPP1 no momento do diagnóstico, menor foi a resposta ao pembrolizumab e maior a chance de metástase; no grupo com níveis baixos, a resposta foi alta e não houve metástase
- Em estudos com camundongos, tanto a remoção completa da ENPP1 quanto a remoção apenas da capacidade de degradar cGAMP reduziram o crescimento do tumor e a metástase, e esse efeito esteve ligado à inibição da via STING
- Os níveis de ENPP1 podem se tornar um indicador para tornar mais precisa a escolha do tratamento do câncer de mama, e os inibidores de ENPP1 em desenvolvimento clínico podem aumentar a eficácia das imunoterapias existentes
ENPP1 controla ao mesmo tempo a resistência ao tratamento e a metástase
- Pesquisadores da Stanford University e do Arc Institute anunciaram resultados mostrando que a proteína ENPP1 regula a resistência à imunoterapia e a metástase no câncer de mama
- O estudo foi publicado em 20 de dezembro na Proceedings of the National Academy of Sciences
- A ENPP1 é produzida não apenas pelas células cancerosas, mas também por células saudáveis dentro e ao redor do tumor
- Quando os níveis de ENPP1 do paciente eram altos, resistência à imunoterapia e metástase posterior apareciam juntas, e esse nível pode ser usado tanto para prever a resposta aos tratamentos atuais quanto para desenvolver imunoterapias mais eficazes
A via STING que transforma tumores frios em quentes
- Imunoterapias como o pembrolizumab (Keytruda) funcionam bloqueando interações imunossupressoras entre células cancerosas e células T
- Para que o tratamento funcione, as células T precisam infiltrar o tumor
- Tumores “quentes”, com infiltração de células T, como melanoma e alguns cânceres de pulmão, podem ser alvos de imunoterapia
- Muitos tumores, como câncer de mama e câncer de pâncreas, são tumores “frios”, com pouca infiltração de células T
- Quando uma célula se torna cancerosa e sofre dano ao DNA, é produzido cGAMP; se o cGAMP for mantido, ele pode ativar a resposta imune por meio da via STING
- A ENPP1 degrada o sinal de perigo cGAMP liberado para fora da célula, fazendo com que o tumor permaneça em um estado frio
Nos dados de pacientes, níveis de ENPP1 e resposta ao pembrolizumab seguiram direções opostas
- A equipe analisou dados do I-SPY 2 Trial em colaboração com Hani Goodarzi e Laura Van’t Veer, da University of California, San Francisco
- Como os níveis de ENPP1 variam naturalmente entre indivíduos, os pesquisadores compararam os níveis de ENPP1 no momento do diagnóstico com a resposta ao pembrolizumab
- Os resultados se dividiram de forma clara conforme os níveis de ENPP1
- Pacientes com níveis altos de ENPP1 tiveram baixa resposta ao pembrolizumab e maior chance de metástase
- Pacientes com níveis baixos de ENPP1 tiveram alta resposta ao pembrolizumab e não apresentaram metástase
- A ENPP1 apareceu como um indicador que prevê não só a resposta à imunoterapia, mas também a probabilidade de recorrência
A função de interruptor confirmada em estudos com camundongos
- Depois dos dados de pacientes, a equipe concluiu que a ENPP1 era importante não só no tumor primário, mas também na metástase
- A análise não se limitou às células cancerosas, incluindo também as células saudáveis ao redor do tumor
- Nos estudos com camundongos, duas intervenções produziram resultados na mesma direção
- Remoção completa da ENPP1
- Remoção apenas da capacidade da ENPP1 de degradar cGAMP
- Em ambos os casos, o crescimento do tumor e a metástase diminuíram em células normais e cancerosas
- Esse efeito esteve diretamente ligado à inibição da via STING
Escolha de tratamento e potencial dos inibidores de ENPP1
- As vias imunes são uma reação em cadeia de vários sinais, e a ENPP1 atua como uma grande represa que bloqueia o sinal no topo desse fluxo
- Os níveis de ENPP1 podem ser usados para decidir qual tratamento é mais adequado para pacientes com câncer de mama
- Fármacos que inibem a ENPP1 podem tornar os tratamentos existentes mais eficazes, e vários inibidores de ENPP1 já estão em desenvolvimento clínico
- O estudo focou no câncer de mama, mas a ENPP1 também pode ter um papel importante em outros tumores “frios”
- câncer de pulmão
- glioblastoma
- câncer de pâncreas
- Lingyin Li e Volker Böhnert registraram duas patentes relacionadas a inibidores de ENPP1, e essas patentes foram licenciadas para a Angarus Therapeutics; Li é cofundadora da Angarus Therapeutics
1 comentários
Comentários do Hacker News
Os pesquisadores famosos citados não são da University of San Francisco, mas da UCSF.
A UCSF é líder mundial em pesquisa sobre câncer de mama e tem muito mais influência nessa área do que Stanford, então é estranho ver um erro tão básico.
A FDA recebe muitas críticas, mas é preciso reconhecer que ela aceitou abordagens de teste de novos medicamentos como ensaios clínicos adaptativos. Isso também é uma das razões pelas quais os EUA ainda são um dos países mais inovadores.
Segundo outro estudo, pacientes com níveis altos de ENPP1 tinham menor resposta ao pembrolizumab e maior probabilidade de metástase, enquanto pacientes com níveis baixos de ENPP1 tinham maior resposta ao pembrolizumab e não apresentavam metástase.
O ENPP1 previu tanto a resposta à imunoterapia quanto a probabilidade de recidiva. Keytruda/bloqueador de PD-1: https://en.wikipedia.org/wiki/Pembrolizumab
Bloqueadores de ENPP1 também já existem: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.e1...
Tenho interesse especial em câncer de cabeça e pescoço, no qual pembrolizumab (Keytruda) só funciona em 20% a 30% dos pacientes. Por exemplo: https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02198 diz que, no estudo de fase 1b KEYNOTE-012 de monoterapia com pembrolizumab em HNSCC R/M, a taxa de resposta objetiva em pacientes com PD-L1 CPS ≥ 1 foi maior do que em CPS < 1 (21% contra 6%).
Vários oncologistas também acham que a expressão de PD-L1 é superestimada como marcador da eficácia do pembro. Em geral, quanto maior a expressão de PD-L1, melhor parece ser a utilidade do pembro, mas os dados são ruidosos e há muitas exceções. Também não sei bem quão confiável é o próprio teste de expressão de PD-L1.
Meu tumor teve um Combined Positive Score (CPS) de 20% quando foi testado por uma empresa conhecida chamada CARIS, e 5% no teste da Mayo Clinic. Ninguém sabe quem está certo. Quando o CPS passa de 1%, muita gente trata a eficácia do pembro como algo próximo de uma aposta de qualquer forma, e eu recebi pembro cinco vezes, mas foi um fracasso completo.
Em resumo, os pesquisadores encontraram uma correlação entre a proteína ENPP1 e a metástase do câncer de mama, e veem isso como um sinal forte de resistência à imunoterapia com pembrolizumab.
Com essa informação, é possível chegar mais rapidamente à dose adequada de um medicamento ou pular por completo uma classe de fármacos que, por causa da resistência, seria na prática ineficaz, economizando semanas ou meses.
Depois de mais pesquisas, dá para esperar que surjam novos medicamentos voltados a essa proteína, ajudando o sistema imune a resistir melhor ao câncer. Também vale observar que dois pesquisadores envolvidos no estudo têm uma empresa que pretende explorar patentes relacionadas.
Um comentário à parte: devem existir lugares que produzem camundongos usados em experimentos em escala industrial.
Quanto tempo falta até conseguirmos modelar um camundongo inteiro? A última coisa que ouvi foi que tinham conseguido mapear um pequeno verme inteiro, então um camundongo deve ser muito mais complexo, mas a capacidade computacional continua aumentando.
Link do artigo científico: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313693120
Para ser preciso, não é uma notícia totalmente nova; é uma linha de pesquisa que vem de alguns anos. Também há um artigo de 2022: https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/12/5/1356/6...
…em camundongos
Então uma cura deve sair em breve.