- Pesquisadores do Mass General confirmaram, em 3 pacientes iniciais com glioblastoma, um câncer cerebral agressivo, uma resposta de rápida redução tumoral ao injetar células T geneticamente modificadas no fluido ao redor do cérebro
- O núcleo do tratamento é a abordagem CAR-T, que redesenha células T retiradas do sangue do paciente para fazer o sistema imunológico reconhecer e atacar o câncer como se fosse um vírus
- No glioblastoma, a mediana entre o diagnóstico e a morte é de pouco mais de 1 ano, e o tratamento padrão existente — cirurgia, radioterapia e temozolomide — só conseguiu ampliar a sobrevida média em alguns meses
- As respostas iniciais foram fortes, mas as limitações também são claras: 1 dos 3 pacientes morreu por perfuração intestinal ligada a efeito colateral de medicamento, 1 teve recidiva em poucos meses, e Tom Fraser também mostrou recentemente sinais de novo crescimento
- Custo e complexidade de fabricação são grandes barreiras à expansão; o custo mediano da terapia CAR-T para leucemia da Novartis é de US$ 620 mil, e é preciso coletar células de cada paciente, modificá-las geneticamente e reinfundi-las
Resultados iniciais do CAR-T para glioblastoma no Mass General
- No fim de abril de 2023, a pesquisadora oncológica Marcela Maus e o neurocirurgião Bryan Choi, do Mass General, injetaram diretamente no fluido ao redor do cérebro leucócitos geneticamente modificados no primeiro paciente de um ensaio clínico para glioblastoma
- O primeiro paciente era um homem de 74 anos e, quando apresentou febre após a infusão, Choi pediu uma ressonância magnética
- A equipe queria confirmar a segurança do paciente mais do que verificar a eficácia do tratamento
- O tumor, que poucos dias antes aparecia como uma massa brilhante do tamanho de um morango, surgiu na ressonância quase desaparecido
- Choi inicialmente suspeitou de problema no equipamento de MRI, mas exames posteriores confirmaram um resultado ainda melhor
- Algumas semanas depois, o segundo paciente, Tom Fraser, passou pelo mesmo processo
- Infusão, febre e regressão rápida do tumor se repetiram
- Quando o terceiro paciente também reagiu de forma semelhante, Maus interrompeu temporariamente o estudo para organizar os resultados
- Maus e Choi publicaram os resultados em março de 2024 no New England Journal of Medicine e, desde então, receberam contatos de oncologistas do mundo todo
Por que o glioblastoma é tão difícil de tratar
- Glioblastoma é o câncer cerebral maligno mais comum, pode surgir em qualquer idade e é letal
- Muitos pacientes são diagnosticados no pronto-socorro após sintomas como convulsões, perda súbita da fala ou incapacidade de controlar um lado do corpo
- A mediana entre o diagnóstico e a morte é de pouco mais de 1 ano
- Ao longo de décadas, a primeira etapa do tratamento quase não mudou
- A abordagem padrão é a cirurgia de maximal safe resection, que remove o máximo possível do tumor preservando a função neurológica
- Como o glioblastoma infiltra profundamente o cérebro, quase sempre sobra câncer após a cirurgia e ele volta a crescer
- Alguns pacientes respondem à radioterapia ou ao quimioterápico temozolomide, mas o ganho médio de sobrevida é de meses, não de anos
- Roger Stupp chamou o glioblastoma de “cemitério de ideias” e avaliou que décadas de pesquisa não produziram grandes avanços
Como o CAR-T ataca o câncer
- A imunoterapia parte da premissa de que o sistema imunológico humano ataca o que reconhece como doença
- A abordagem de Maus e Choi consiste em redesenhar células T, as células assassinas universais do sistema imune, para que ataquem o câncer
- As células T são extraídas do sangue do paciente
- O DNA dessas células é editado em laboratório
- As células modificadas são reintroduzidas na região do tumor
- Isso faz o corpo reagir ao câncer como se fosse um vírus e destruir o tumor
- Em CAR-T, CAR significa chimeric antigen receptor
- O receptor permite que as células T se liguem a proteínas na superfície celular
- O antígeno é essa proteína
- Chimera indica a combinação entre o receptor normal da célula T e componentes de engenharia genética
- Há cerca de 10 anos, Carl June desenvolveu na University of Pennsylvania uma terapia CAR-T para leucemia
- Sua equipe mirou a proteína de superfície CD19 das células B
- As células CAR-T se ligam ao CD19, eliminam as células B e tratam a leucemia
- Hoje, mais de 34 mil pacientes com leucemia já receberam alguma forma de terapia CAR-T, e cerca de 1.100 ensaios clínicos de CAR-T estão em andamento no mundo
Tentativa de expansão para tumores sólidos
- A grande questão da oncologia é se a abordagem CAR-T também pode ser aplicada a tumores sólidos
- Maus viu no glioblastoma um alvo que as células T poderiam atacar: EGFRvIII
- EGFRvIII é um antígeno que não aparece em tecido cerebral saudável
- Maus e o neurocirurgião Donald O’Rourke, da Penn, já haviam conduzido no passado um ensaio clínico com células T modificadas para atingir EGFRvIII por infusão intravenosa, mas fracassaram
- Algumas células CAR-T chegaram ao cérebro dos pacientes, mas não houve efeito claro sobre o tumor
- Depois de montar seu laboratório no Mass General em 2015, Maus pensou em duas melhorias
- A melhoria intermediária era injetar as células T diretamente no fluido ao redor do cérebro para que mais células chegassem ao tumor
- A grande melhoria era lidar com a heterogeneidade do glioblastoma
- As novas células CAR-T foram projetadas para secretar uma molécula chamada bispecific T-cell engager
- Essa molécula funciona como uma fita dupla face, facilitando que as células T também se liguem a uma segunda proteína, o wild-type EGFR
- Maus vê essa abordagem como uma forma de ajuste o mais preciso possível
Sucesso inicial e limites evidentes
- Daniel Haber, do Mass General Cancer Center, avalia que, se isso realmente funcionar no glioblastoma, pode abrir caminho para tumores sólidos em geral
- Maus deixou claras as limitações do ensaio inicial de fase 1
- As células T modificadas mostraram forte efeito, mas acabaram desaparecendo; é possível que o próprio sistema imunológico do corpo as tenha eliminado
- 1 dos 3 pacientes morreu por perfuração intestinal causada por efeito colateral de um medicamento em uso
- O segundo paciente teve recidiva poucos meses após o desaparecimento do tumor
- Tom Fraser, que teve a resposta mais duradoura, também mostrou recentemente sinais de que o câncer voltou a crescer
- Maus comparou esses resultados não a um home run, mas a uma “dupla ou tripla”
- Carl June fez uma avaliação mais otimista
- Ele comparou com seu estudo de CAR-T para leucemia, que levou 5 anos entre os primeiros resultados promissores e a aprovação pela FDA
- Disse acreditar que células CAR-T para glioblastoma receberão aprovação da FDA até 2029
- Para ele, 2024 será lembrado como o ano do avanço decisivo
Acesso de pacientes e restrições dos ensaios clínicos
- A equipe de Maus começou a recrutar participantes para um novo ensaio clínico em maio de 2024
- Centenas de pacientes com glioblastoma procuraram o Mass General para participar da pesquisa, mas Maus tinha apenas 18 vagas restantes
- Até recentemente, a equipe só conseguia tratar um paciente por vez, e como a doença avança rápido demais, era difícil preencher vagas com muitos meses de antecedência
- Os critérios dos ensaios clínicos restringem ainda mais o acesso dos pacientes
- Michael McNally recebeu vários tratamentos, incluindo uma vacina personalizada contra o câncer além do padrão, mas não pôde participar do estudo de Maus por causa da regra que exclui quem já recebeu terapia genética ou terapia celular geneticamente modificada
- Yuriy Tsyrlin tentou entrar em um ensaio de imunoterapia logo após o diagnóstico, mas perdeu a janela de elegibilidade
- Um cuidador relatou que sua mãe foi recusada repetidamente do ensaio porque ainda fazia hormonioterapia para um câncer de mama de mais de 5 anos atrás
- Para pacientes e familiares, mesmo entendendo os critérios científicos, a exclusão de ensaios pode parecer cruel
Custo e complexidade de fabricação
- Um dos principais obstáculos da imunoterapia é o custo
- Para fabricar células CAR-T no laboratório de Maus, são necessários vários equipamentos e profissionais especializados
- São usados equipamentos como PCR, cabine de biossegurança, leitor de ELISA, autoclave, freezer, contador de células, incubadora e centrífuga
- Há espaços conectados para escrever instruções de DNA, produzir lentivírus, fazer cultura de tecidos e monitoramento imunológico
- Leva semanas para produzir células T suficientes para uma única infusão
- Jennifer Wargo, do MD Anderson, chama o custo da imunoterapia de financial toxicity
- A patente da terapia CAR-T para leucemia de Carl June é detida pela Novartis, e o custo mediano do tratamento é de US$ 620 mil
- Mesmo que a farmacêutica não busque lucro, o processo de coletar as células T do próprio paciente, alterá-las geneticamente e reinfundi-las já é, por si só, intensivo em trabalho
- A complexidade da produção limita o número de pacientes que podem ser tratados
Possível uso em conjunto com o tratamento padrão
- Os oncologistas entrevistados não veem a imunoterapia como algo que vá substituir completamente os tratamentos já comprovados
- Para alguns cânceres, cirurgia, radioterapia e quimioterapia ainda podem continuar sendo as opções mais adequadas
- A terapia CAR-T pode ter uso mais restrito nos cânceres mais resistentes
- À medida que mais terapias CAR-T receberem aprovação da FDA, custo e eficiência podem melhorar
- Pesquisadores também buscam formas de reduzir o processo
- Um método que usa vírus para alterar geneticamente as células T dentro do próprio corpo do paciente pode eliminar cerca de metade do processo do laboratório de Maus
- Outros pesquisadores testam vacinas que ensinam o sistema imunológico a mirar os mesmos alvos que as células CAR-T reconhecem
- Maus e Choi já melhoraram o protocolo do estudo com glioblastoma
- Os pacientes passam a receber um curto ciclo de quimioterapia antes da infusão
- A medida busca reduzir a chance de o sistema imunológico inato matar ou inativar as células CAR-T, permitindo que mais células permaneçam ativas por mais tempo na região do tumor
Evolução do tratamento de Tom Fraser
- Tom Fraser teve os primeiros sintomas estranhos numa manhã de agosto de 2021, quando percebeu que não conseguia ler
- Após uma MRI, recebeu o diagnóstico de glioblastoma e ouviu que, sem tratamento, poderia morrer em até 6 meses
- Fez cirurgia para retirada do tumor no Mass General e depois recebeu radioterapia, quimioterapia e tratamento com Optune
- O câncer recidivou 20 meses depois, e Brian Nahed, do Mass General, sugeriu sua participação no ensaio clínico de Maus e Choi
- No dia da infusão, em julho de 2023, cerca de 30 pessoas se reuniram no quarto do hospital para acompanhar, enquanto o médico pressionava o êmbolo da seringa para aplicar o tratamento
- O mês seguinte foi difícil
- Os exames mostraram redução do tumor, mas a equipe médica foi cautelosa na interpretação
- Fraser teve fibrilação atrial, uma infecção de causa desconhecida e febre alta
- Perto da alta, ele mal conseguia andar
- Em um exame de fevereiro de 2024 apareceram sinais de recidiva, mas nas novas imagens de junho o tumor parecia ter diminuído novamente
- O próximo exame estava previsto para agosto, e Fraser estava planejando uma viagem a Chicago com Debbie
1 comentários
Opiniões no Hacker News
Fui excluído de um ensaio clínico recente porque havia áreas tumorais “recém-mensuráveis” demais. Me ofereceram CAR-T, mas me disseram que havia alto risco de infecções potencialmente fatais e que não havia garantia de eficácia para o meu câncer (câncer de pulmão estágio 4 HER2-positivo)
Tenho esposa e três filhos, então recusei porque prefiro passar integralmente com minha família o tempo que talvez ainda me reste, em vez de arriscar a vida hoje
Fora uns 3 dias em que ele ficou meio atordoado por causa da neurotoxicidade, ele esteve plenamente presente comigo e com as crianças. O tratamento enfraqueceu o corpo dele, mas ele voltou a se levantar, recuperou a força e, em poucas semanas, já conseguia se movimentar de novo. O maior incômodo foi não poder dirigir por 60 dias, mas até isso acabou nos aproximando. Não há garantia de que CAR-T, ou qualquer tratamento, vá funcionar, mas a quimioterapia reduziu bastante o câncer e nos deu mais 1 ano de vida, e aproveitamos esse tempo da melhor forma possível. Depois da recidiva, o CAR-T nos deu mais 5 meses, e este CAR-T também pode nos dar mais tempo. A cura seria o ideal, mas a estratégia de “seguir mais um trecho do caminho” até poder tentar a próxima opção também não foi ruim. Vivemos com esperança, e a esperança ajuda
O grande problema é, como você disse, a infecção. Ele apaga completamente o sistema imunológico, e todos os efeitos das vacinas anteriores desaparecem. Depois que o corpo se recupera do tratamento inicial, é preciso tomar todas as vacinas novamente. Minha mãe pegou COVID recentemente, foi internada e está recebendo Paxlovid. O estado dela está incomparavelmente pior do que quando teve COVID antes. O CAR-T piorou muito a situação, mas espero que, no longo prazo, tenha valido a pena. Pensando no que vivi acompanhando minha mãe na jornada de tratamento do câncer, entendo a dificuldade dessa decisão
A imunoterapia salvou minha vida, mas infelizmente também desenvolvi diabetes tipo 1 dependente de insulina. Há mais detalhes sobre esse efeito colateral em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10083744
A imunoterapia é excelente e vai salvar muitas vidas, mas ainda há pontos a resolver antes que se torne perfeita
Oncologistas medem mudanças na qualidade de vida (QoL). O simples fato de existir uma métrica central tentando modelar algo tão subjetivo quanto qualidade de vida já indica que a situação é bem ruim
A primeira geração tem efeitos colaterais fortes porque os pesquisadores se concentram, antes de tudo, em fazer qualquer coisa funcionar. Depois que se chega a uma linha de base de eficácia, é possível focar em reduzir os efeitos colaterais
Existe esse tipo de tratamento para câncer de ovário? Uma pessoa da família está se aproximando do fim da vida
Se estiver perto da University of Texas, parece haver um protocolo combinando etigilimab e nivolumab
https://www.cancer.gov/research/participate/clinical-trials-...
https://www.mdanderson.org/cancerwise/ovarian-cancer-survivo...
Outra possibilidade é um protocolo com azenosertib para pacientes com câncer de ovário seroso de alto grau, câncer de tuba uterina ou câncer peritoneal primário
https://www.onclive.com/view/dr-westin-on-early-findings-wit...
Não sou médico e isto não é aconselhamento médico. Só procurei possíveis conexões; se você estiver ajudando a paciente, é melhor levar as referências ao oncologista responsável ou à equipe de atendimento, que sejam muito competentes nessa área, para confirmar. É apenas uma diligência para reduzir a chance de algo passar despercebido, e todos nós somos humanos
Sou amador, mas li bastante sobre novas terapias-alvo como a imunoterapia. A imunoterapia parece funcionar apenas em alguns tumores com muitas mutações
Esses tumores são mais fáceis de fazer o sistema imunológico atacar. Dependendo da composição genética do tumor, existem outras terapias-alvo. BRAF, RAS, KRAS, NRAS, HER2, BRCA etc. entram nisso
Você pode começar por aqui. Há uma quantidade enorme de coisas a aprender
https://amp.cancer.org/cancer/types/ovarian-cancer/treating/...
Um avanço realmente interessante é a histotripsia, que usa ultrassom para atacar câncer com metástase no fígado
https://histosonics.com/the-science/
Há também muitos vídeos úteis no YouTube. Vale procurar vídeos feitos por ASCO, Stanford, Mayo, MD Anderson etc.
Na verdade, escrevi um artigo sobre esse tema. Câncer de ovário é muito comum em pesquisas de imunoterapia, mas ainda não há nada realmente utilizável fora do âmbito dos estudos clínicos
Os dados apontam cada vez mais que tumores sólidos respondem muito menos à imunoterapia do que cânceres hematológicos. Infelizmente, não há boas notícias. Acho que talvez leve uns 30 anos até que surjam imunoterápicos que os médicos prescrevam regularmente, e mesmo então eles serão extremamente caros
Você deve conversar com seu oncologista, mas pode perguntar sobre tratamento com Keytruda
Só é preciso saber que a resposta imune contra um câncer em estágio avançado também pode ser perigosa, incluindo febre alta e delirium
Talvez ajude
https://www.clinicalnet.com/
Minha esposa tem câncer de mama triplo-negativo (TNBC) em estágio 2 (B?). O esquema de tratamento inclui Keytruda (pembrolizumabe) uma vez a cada 21 dias
Também nos falaram de um estudo clínico que usa apenas pembrolizumabe para TNBC, sem quimioterapia. É impressionante pensar que em breve talvez exista pelo menos um tipo de câncer que possa ser tratado sem quimioterapia
TKIs são usados em cânceres de pulmão muito raros, mas são bastante eficazes para pacientes com câncer avançado que têm as mutações tumorais certas
https://archive.ph/csOhz
Excelente texto. Acho que a pesquisa em imunoterapia vai render pelo menos dois Prêmios Nobel. Acima de tudo, é bem provável que a imunoterapia tenha salvado minha irmã de um câncer em estágio 4
Em 2009, fiz um transplante de células-tronco por linfoma de células do manto. Cerca de 8 anos depois, ele foi encontrado de novo no estômago, e tomei o remédio caríssimo Imbruvica
No outono de 2022, minha condição piorou muito; em outubro de 2022, comecei o procedimento de CAR-T, e o transplante aconteceu no fim de março de 2023. A recuperação foi longa — disseram para eu “esperar cerca de 1 ano” —, mas agora estou bem, jogo tênis e golfe e tenho bastante energia para várias atividades. Tive sorte. Em outubro farei 70 anos, sou homem e não tenho complicações crônicas
A maior pergunta hoje em oncologia é se essa abordagem também pode ser usada em tumores sólidos
Estou morrendo por disseminação de carcinoma de células escamosas: https://jakeseliger.com/2023/07/22/i-am-dying-of-squamous-ce... e o medicamento de um estudo clínico recente que estava funcionando agora também parou de funcionar: https://jakeseliger.com/2024/05/20/in-which-the-antibody-dru...
Uma das próximas opções de estudo clínico é o “A Basket Study of Customized Autologous TCR-T Cell Therapies”, da TScan. https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05973487?term=tscan0... Por um lado, parece muito promissor; por outro, muitos tratamentos que parecem promissores fracassam em escalonamento de dose e em primeiros testes em humanos. Pelo que sei, as primeiras pessoas a receber o tratamento TCR-T da TScan foram tratadas há alguns meses
Felizmente, também abriu uma vaga no NEXT Oncology-Dallas para os imunoterápicos e estudo clínico BGB-A3055 e Tislelizumabe: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05935098?term=BGB-A3055&... Mas, de setembro de 2023 a março de 2024, recebi um anticorpo biespecífico chamado petosemtamab e, depois, recebi PDL1V (um conjugado anticorpo-fármaco); como esses também são considerados imunoterapia, fico em dúvida se faz sentido continuar buscando imunoterapia. Pelo número de linhas de tratamento que já recebi, tornei-me inelegível para alguns estudos clínicos: https://bessstillman.substack.com/p/the-drugs-killing-dying-... e também já passei por medicamentos mais promissores para tipos de câncer difíceis de tratar
A frase “levou apenas 5 anos do primeiro resultado promissor até a aprovação da FDA” é absurda. “Apenas”? Isso deveria acontecer em meses, não em anos. Estamos falando de pessoas com diagnósticos fatais. A FDA atrasar tratamentos assim é criminoso
Esta comunidade pode ser relevante para seus interesses: https://community.cancerpatientlab.org/
É composta por pacientes bem informados e muito envolvidos no próprio tratamento. Tenho pesquisado muito esse tipo de material por causa da condição da minha mãe, então, se quiser compartilhar conhecimento, posso ajudar
Imagino que a lentidão seja para não aprovar tratamentos perigosos, mas, considerando que os pacientes já estão morrendo, é absurdo. Também é preciso considerar o risco de não aprovar
Obrigado por compartilhar a história em detalhes. Do ponto de vista de alguém cuja esposa teve oligometástase de câncer de mama para a coluna, isso dá esperança de que, quando o Ribociclib parar de funcionar, o próximo passo talvez não seja apenas M.A.I.D.
Espero que o ensaio clínico dê certo, que funcione e tenha menos efeitos colaterais
Sinto muito. Minha sogra tem câncer de pulmão em estágio 4. Havia algumas mutações passíveis de terapia-alvo, mas o câncer voltou a sofrer mutação em um local
Felizmente, havia outro tratamento para essa mutação, mas ele teve efeitos colaterais consideráveis. Também há a possibilidade de ensaios clínicos, mas existem muitos critérios, e talvez não haja nenhum por perto. Há muito ruído e pouco sinal. A cada trimestre, o resultado da tomografia pode dizer que o medicamento deixou de funcionar; então será preciso iniciar quimioterapia, aceitando os efeitos colaterais e uma qualidade de vida menor
É realmente difícil. Quando passamos tempo juntos, tento me concentrar no presente
É impossível avaliar a eficácia mais rápido do que isso
Poderíamos liberar tudo no mercado e ver o que acontece, mas ainda levaria anos para acumular dados de eficácia. Aí restariam apenas os dados pré-clínicos, que não são tão úteis assim. Se fossem úteis, a taxa de fracasso dos ensaios clínicos em oncologia não seria tão alta
Meu pai está na casa dos 70 e tem câncer de bexiga; ele está entrando no caminho da imunoterapia entendendo plenamente que é algo relativamente novo e ainda com bugs
Por enquanto, a melhor esperança é ganhar mais alguns anos, e ele sabe que talvez não dê certo. Ainda assim, é impressionante ver para onde estamos indo. Sou cético em relação a muitas alegações tecnológicas que aparecem hoje em dia, mas os avanços na medicina continuam progredindo de forma excelente e constante. Mesmo que, às vezes, sejam dois passos para frente e um para trás