- Foi confirmado um efeito de redução de 75% na progressão clínica em pacientes com doença de Huntington
- Foi introduzida uma terapia genética com o objetivo de reduzir permanentemente os níveis da proteína tóxica por meio de uma cirurgia cerebral única
- Entre os pacientes do ensaio clínico, alguns conseguiram manter a vida cotidiana e voltar ao trabalho, ao contrário do esperado
- Apesar de envolver um tratamento muito caro e uma cirurgia complexa, ele é avaliado como um novo ponto de virada de esperança
- No futuro, também está sendo analisada a possibilidade de impedir o próprio surgimento da doença por meio de pesquisas de prevenção antecipada
Doença de Huntington: primeiro caso de tratamento bem-sucedido
Visão geral da doença e resultados do ensaio clínico
- A doença de Huntington é uma doença rara em que os neurônios do cérebro são destruídos por causa genética, afetando gravemente os movimentos do corpo, a cognição e o comportamento
- A doença tem forte histórico familiar; os primeiros sintomas costumam aparecer por volta dos 30 ou 40 anos, e a probabilidade de morte dentro de cerca de 20 anos depois disso é alta
- Neste estudo, os pacientes do ensaio clínico apresentaram, em média, redução de 75% na progressão da doença após 3 anos
- A perda de função física esperada em determinado período foi medida como tendo sido retardada em cerca de 4 vezes
- Com o efeito do tratamento, alguns pacientes voltaram ao trabalho, e até pessoas que se esperava que passassem a usar cadeira de rodas conseguiram continuar andando
- Um estudo clínico parcial realizado no Reino Unido, liderado por professores da UCL e do National Hospital for Neurology and Neurosurgery, produziu dados concretos de melhora real do quadro clínico
- Há mais de 75 mil pacientes com doença de Huntington na Europa, nos Estados Unidos e no Reino Unido, e centenas de milhares de pessoas correm risco potencial de desenvolver a doença no futuro
Como funciona a terapia genética e o processo da cirurgia cerebral
- Foi aplicada a mais recente tecnologia de terapia genética, introduzindo uma abordagem que combina
gene silencing e gene therapy
- Uma sequência genética especial é inserida em um vírus modificado de forma segura, que é então levado, com orientação de MRI em tempo real, a áreas específicas do cérebro (núcleo caudado e estriado) em uma cirurgia neurológica de 12 a 18 horas
- O vírus penetra nas células cerebrais e as induz a produzir microRNA, bloqueando o processo de síntese da proteína huntingtin mutante
- Nesse processo, a quantidade da proteína nociva diminui, o que inibe a morte de células nervosas
- Nos indicadores do ensaio clínico (pontuação combinada de cognição, movimento e vida diária), foi medida uma melhora significativa na qualidade de vida
- Após o tratamento, exames do líquido cefalorraquidiano mostraram uma redução significativa dos níveis de neurofilament, um marcador de degeneração neuronal
Experiência de pacientes e familiares
- Pessoas com histórico familiar, como Jack May-Davis, vinham enfrentando uma visão pessimista da vida após o diagnóstico genético, mas recuperaram expectativas positivas para o futuro com estes resultados
- Quando a mutação genética está presente, se apenas um dos pais tiver a mutação, os filhos têm 50% de chance de desenvolvê-la
- Pacientes e familiares veem este ensaio clínico como um ponto de virada
Desafios técnicos e comerciais e perspectivas futuras
- Devido à alta complexidade do procedimento e ao custo previsto muito elevado, será difícil que todos os pacientes recebam o tratamento
- A uniQure está avançando com um plano para solicitar aprovação nos Estados Unidos em 2026, e discussões com o Reino Unido e a Europa também devem ocorrer de forma gradual
- No longo prazo, com o avanço da terapia genética e da medicina de precisão, há possibilidade de ampliar a aplicação para um conjunto mais amplo de pacientes
- Pesquisadores como a Prof. Sarah Tabrizi também planejam avançar com um ensaio preventivo de Huntington em 'stage zero' voltado a portadores assintomáticos
Conclusão e significado
- O sucesso deste ensaio clínico é avaliado como um novo marco de esperança e superação da doença para pacientes com Huntington e suas famílias
- Espera-se que, com o avanço futuro das terapias genéticas, haja também potencial de aplicação a outras doenças neurodegenerativas
1 comentários
Comentários do Hacker News
A notícia é promissora, mas ainda precisa da publicação do artigo oficial e do processo de revisão por especialistas
O comunicado real da empresa de hoje pode ser visto aqui
Também há uma matéria de junho de 2024 aqui
Para explicar melhor o procedimento: primeiro, o vírus gênico é injetado no cérebro por meio de cirurgia neurológica; segundo, o vírus entrega um gene que produz microRNA; terceiro, esse microRNA bloqueia o RNA mensageiro do gene defeituoso e assim reduz a produção da proteína nociva
Um estudo de 2023 e a divulgação recente da empresa mencionam 39 e 29 pacientes, respectivamente
O efeito medido pode ser relevante, mas os números parecem pequenos (por exemplo: 0,39 ponto de 14,1 no grupo de baixa dose)
Antes também eram usados indicadores comportamentais e funcionais, mas no anúncio de hoje o foco foi em medidas mais objetivas
Disseram que também houve casos de melhora no grupo de alta dose, mas o mecanismo não está claro
Os resultados recentes mostram que a incapacidade continuou progredindo, porém de forma gradualmente mais lenta em comparação com o grupo de controle (4 de 10 pessoas do grupo de controle entraram no grupo experimental após 12 meses)
Também foi relatada melhora nos níveis de NfL (neurofilamento de cadeia leve), mas esse marcador é bastante variável e exige cautela na interpretação
Como se trata de uma doença rara, de progressão lenta, e o tratamento é invasivo, parece que a coleta e a divulgação dos dados estão sendo feitas com rapidez
Os resultados de curto prazo são positivos, mas ainda é preciso observar os efeitos de longo prazo
Também não se pode descartar que outros fatores, como imunoadjuvantes usados durante o tratamento, tenham influenciado, então a revisão por especialistas é indispensável
Há preocupação com a possibilidade de o microRNA se ligar a outros genes ou provocar resposta imune
É importante lembrar que esse tipo de terapia gênica não tem antídoto reversor nem um processo de eliminação por meia-vida
Em resumo, há muito espaço para esperança, mas é preciso abordar o tema com cautela
Se essa abordagem der certo, acho que também será uma ótima notícia para outras doenças genéticas progressivas
Foi dito que em terapia gênica é difícil reverter ou eliminar pelo decaimento de meia-vida, mas fico me perguntando se não seria possível usar um vírus capaz de remover ou quebrar o gene inserido
Huntington é uma área com alta probabilidade de sucesso em terapia gênica
O gene causador e o mecanismo são claros, é possível fazer diagnóstico precoce antes do aparecimento dos sintomas, e a doença progride lentamente
Mesmo assim, ainda sou cauteloso
No momento isso ainda está em fase 1/2 (exploratória), e a fase 3 é muito mais difícil e leva muito mais tempo
O efeito do tratamento também é apenas de desacelerar a progressão da doença
Ou seja, há uma boa chance de que o AMT-130 consiga aprovação do FDA sem um ensaio clínico adicional
Lembro que, quando eu era criança, uma amiga próxima da minha mãe tinha Huntington, e um dos dois filhos dela fez o teste genético enquanto o outro não
Ainda hoje acho incomum ter tomado conhecimento de algo assim tão cedo na vida
Entendo perfeitamente por que alguém não gostaria de fazer o teste
Também achei marcante um episódio de House M.D. que tratava desse tema
Consigo entender como saber o resultado de um teste genético pode afetar as escolhas da vida inteira
Quando o teste acabou de ser introduzido, decidi não fazê-lo, e continuo sem fazer
Comparando a idade em que os sintomas apareceram na minha família com a minha idade, ganhei confiança de que provavelmente não haverá problema
Antes eu me perguntava o quanto conseguiria suportar receber um diagnóstico de HD, mas hoje fico imaginando o quanto minha vida teria sido diferente se eu tivesse sabido do resultado com antecedência
Isso é uma notícia realmente impressionante
Para os pacientes e suas famílias, deve parecer um milagre
Acho raro ver uma notícia tão claramente boa hoje em dia
Fico curioso sobre até que ponto esse avanço foi possível graças a verbas de pesquisa como NIH, NSF (EUA), NIHR (Reino Unido) etc.
Não é uma questão política; só acho lamentável que o público em geral não perceba que grandes conquistas médicas como essa também surgem após dezenas ou centenas de artigos e muitos anos de pesquisa
A matéria diz que a UniQure planeja pedir aprovação do medicamento em 2026, mas na prática isso já se apoia em muito tempo de pesquisa financiada pelo setor público em diversos países
Se a imprensa seguisse por apenas alguns passos a trilha de citações dos artigos, ficaria muito claro o quanto fundos públicos como NIH e NIHR são importantes
Já houve tentativas de cortar o orçamento do NIH antes, e recentemente também houve um corte de US$ 783 milhões, o que é preocupante
Acho que a comunicação dos pesquisadores é extremamente importante. Caso contrário, avanços como este vão se tornar cada vez mais raros
Referência: artigo 1 sobre cortes no NIH, artigo 2
O problema é que a terminologia técnica é tão estranha ao público em geral que acaba sendo usada como argumento agressivo contra o financiamento da pesquisa científica
Por exemplo, o “estudo do camarão na esteira” ainda é citado até hoje por defensores de cortes no orçamento da ciência
matéria sobre o caso de pesquisa que virou fofoca desde o início
É muito amargo ver cientistas tendo de justificar seu financiamento ao público em geral
Eles já precisam comprovar suficientemente seus planos de pesquisa para órgãos como o NIH, e há muitos casos em que o orçamento é interrompido no meio do caminho e a carreira da pessoa fica ameaçada
Amigos meus em pós-doutorado também estão deixando os EUA e procurando trabalho em outros países
Estou preocupado com o ecossistema de pesquisa
Talvez nem seja necessário calcular até as verbas totais do NIH
A base de praticamente todos os bancos de dados da área vem, no fim das contas, do NCBI, e sem o NIH a própria pesquisa biológica moderna seria impossível
Esta pesquisa parece ter sido liderada no Reino Unido
Ela vem sendo desenvolvida há anos, e Tabrizi, um dos pesquisadores principais (PI), vem apresentando esse trabalho em inúmeras conferências
Acho que uma parte com certeza recebeu apoio direto de verbas públicas de pesquisa
E mesmo que não tenha sido apoio direto, a base teórica e os estudos preliminares não teriam sido possíveis sem financiamento público
Pesquisa financiada com recursos públicos é indispensável para uma sociedade saudável
Estou postando uma coletânea com as reações de especialistas publicada pelo Science Media Centre do Reino Unido
link relacionado
Informações detalhadas sobre a abordagem podem ser vistas aqui
O AMT-130 é baseado na tecnologia miQURE™, em que um vetor AAV5 transporta um micro-RNA artificial para inibir a atividade do gene huntingtin
O objetivo é suprimir a produção da proteína mutante (mHTT)
Os principais pontos divulgados foram:
redução de 75% na taxa de progressão da doença segundo a Unified Huntington’s Disease Rating Scale (p=0.003)
redução de 60% segundo a Total Functional Capacity (p=0.033)
redução de 88% segundo o Symbol Digit Modalities Test (p=0.057)
redução de 113% segundo o Stroop Word Reading Test (p=0.0021)
redução de 59% segundo o Total Motor Score (p=0.1741) link do anúncio oficial
Perdi familiares por causa de HD, então acho muito significativo que uma terapia de mRNA tenha chegado até aqui
Ao mesmo tempo, fico muito revoltado com a situação em que meu governo tenta impedir a expansão de terapias de mRNA por motivos políticos
Obrigado por compartilhar essa informação
Fico curioso se, como esse tratamento é injetado apenas em áreas específicas do cérebro, existe a possibilidade de tratar melhor apenas certas partes da doença, e se alguém sabe se esse tipo de tendência já foi observado na prática
Fico curioso sobre por que esse tratamento precisa necessariamente ser administrado por cirurgia cerebral
Fico curioso sobre o que significa uma redução de velocidade de 113%
Se a velocidade original era x, uma redução de 80% não a levaria para 0,2x? Isso me confunde
Fico curioso sobre como esses números se traduzem na vida real dos pacientes
Por exemplo, se a pessoa recebesse tratamento preventivo com base em teste genético antes do início da doença, seria possível esperar uma expectativa de vida normal ou qualidade de vida normal apenas com a desaceleração da progressão?
O progresso médico recente com o avanço tecnológico é absolutamente enorme
Tenho esperança real de que, em 20 anos, seja perfeitamente possível que a maioria dos cânceres tenha tratamento
Assim como muitas tecnologias inovadoras surgiram no contexto da guerra após a Segunda Guerra Mundial, a pandemia de Covid parece ter sido esse tipo de ponto de virada para a biotecnologia
Espero sinceramente que, se a tendência de cortes no orçamento de pesquisa parar, essas inovações médicas possam se tornar realidade
A primeira vacina de mRNA deu a sensação de ter rompido uma barragem e acendido o pavio da inovação
Foi mencionado que, no Reino Unido, o NHS financia terapias gênicas de 2,6 milhões de libras por paciente diagnosticado, mas isso também tem um contexto histórico em que esse grupo foi tratado de forma injusta pelo Estado no passado. Ou seja, é difícil ver essa política como um novo padrão ou algo de aplicação geral
link relacionado: escândalo do sangue contaminado
O tratamento substitutivo exige ir ao hospital três vezes por semana ou mais para transfusões, além de internações extras por complicações, então no longo prazo a terapia gênica tem, sim, uma relação custo-benefício suficiente
Especialmente se compararmos com o estresse de ter de se preocupar, na vida real, em evitar ferimentos e hematomas, o efeito muda completamente a vida, independentemente do custo
As diretrizes relacionadas já haviam sido desenvolvidas antes mesmo do escândalo
matéria relacionada
É um avanço médico realmente enorme