- A endometriose é uma doença crônica amplamente disseminada no mundo, mas com diagnóstico e pesquisa extremamente insuficientes
- Até mesmo a hipótese dominante sobre sua causa, a menstruação retrógrada, explica apenas parte dos casos, e várias teorias coexistem
- De forma semelhante ao câncer, apresenta algumas características cancerosas, como mutações genéticas e adquiridas, disseminação de tecido e crescimento autônomo, mas é difícil distingui-la diretamente de um câncer real
- Não há cura, e tanto os procedimentos quanto os tratamentos medicamentosos atuais se limitam ao manejo dos sintomas
- O financiamento para pesquisa é extremamente insuficiente, e a proporção de verba do NIH em relação aos anos de vida ajustados por incapacidade (DALY) está entre as mais baixas das principais doenças de difícil tratamento
Introdução
- Às vezes ela é mencionada até por leigos como uma doença interessante, mas é difícil definir claramente o que significa considerar uma doença “interessante”
- Sarampo, raiva, ebola e tétano são classificados como doenças incomuns do ponto de vista do mecanismo de adoecimento ou do impacto sobre os pacientes
- A endometriose em geral não costuma ser colocada nessa categoria, mas uma conversa com um pesquisador do Harvard Wyss Institute levou a uma nova percepção de que se trata de uma doença bastante estranha
- Mesmo em uma sondagem informal com contatos de fora da área biomédica e entre mulheres cisgênero, ficou claro que falta até mesmo uma compreensão básica sobre a endometriose
- Por isso, este texto foi escrito com o objetivo de reduzir essa lacuna de entendimento sobre a endometriose
Por que a endometriose é interessante
Definição clínica da endometriose
- Trata-se de uma condição em que um tecido semelhante ao endométrio (uterine lining) cresce fora do útero
- Esse tecido pode se implantar em áreas próximas, como ovários e trompas de Falópio, ou em órgãos mais distantes, como bexiga e intestino
- Esse tecido passa por ciclos repetidos de proliferação, ruptura e sangramento sob a ação de hormônios (principalmente estrogênio), mas, ao contrário do endométrio normal, não tem uma via de saída para o sangue
- O tecido e o sangue ficam presos no corpo, causando dor intensa, inflamação, fibrose (formação de cicatriz) e aderências entre órgãos
- A repetição desse processo no longo prazo leva a dor crônica, infertilidade e outras alterações estruturais
A incompletude das principais hipóteses de origem
- A hipótese mais conhecida é a da menstruação retrógrada, segundo a qual parte das células endometriais volta pelas trompas durante a menstruação, entra na cavidade abdominal e ali se implanta e cresce
- Essa hipótese é parcialmente sustentada pelo fato de que grupos de mulheres com alterações anatômicas têm maior risco de endometriose
- No entanto, ela não explica bem o conjunto total dos casos
- A menstruação retrógrada ocorre em 75-90% das mulheres, mas a incidência real da doença é de apenas cerca de 10%
- Há casos confirmados em vários órgãos distantes do endométrio (trato gastrointestinal, pulmões, cérebro etc.)
- Também ocorre em meninas sem histórico de menstruação, em mulheres sem útero e em homens cisgênero
- Por isso, além dessa hipótese, foram propostas hipóteses combinadas envolvendo predisposição genética, alterações imunológicas, mutações somáticas e contaminação bacteriana
Teoria integrativa etiológica mais recente (resumo)
- Um modelo integrativo frequentemente apresentado é o seguinte
- Células de sinalização (sementes): células-tronco embrionárias de origem mülleriana, células-tronco multipotentes circulantes e células-tronco endometriais no sangue menstrual atuam como “sementes”
- Ambiente de implantação (solo): em certas condições, como menstruação retrógrada, terapia hormonal e inflamação crônica, essas sementes se estabelecem na cavidade abdominal ou em outros tecidos
- Sobrevivência e proliferação: o tecido se adapta e sobrevive melhor no ambiente local por meio de evasão imune, angiogênese, resistência hormonal e aquisição de mutações somáticas e epigenéticas
- Ainda assim, tanto a teoria da origem em células-tronco embrionárias quanto a teoria da transformação do epitélio peritoneal também têm limitações e pontos insuficientemente explicados
- Em conclusão, a doença é entendida como uma via complexa em que múltiplos fatores atuam de forma heterogênea
Semelhanças entre endometriose e câncer
- Sementes, mutações somáticas e disseminação de tecido são mecanismos centrais muito parecidos com os do câncer
- De fato, nos tecidos das lesões de endometriose são observadas com frequência mutações em genes cancerígenos representativos como ARID1A, PIK3CA, KRAS e PPP2R1A
- No exemplo das mutações em KRAS, verificou-se que quanto maior a taxa de mutação, maior a invasividade clínica e a dificuldade cirúrgica
- Diferentemente de um tumor único (câncer), não costuma ser letal, e se caracteriza morfologicamente por lesões supurativas ou difusas
- Alguns cirurgiões chegam a avaliá-la como “mais difícil de tratar do que um câncer metastático”
Ausência de tratamento realmente efetivo
- Os tratamentos atuais consistem em supressão do ciclo por hormônios (anticoncepcionais orais, progestagênios, agonistas de GnRH etc.) ou em ressecção cirúrgica e liberação de aderências
- Ambos os métodos não alcançam uma ‘cura’ completa e se concentram apenas no controle dos sintomas
- A terapia hormonal tem efeito mínimo sobre a alteração do tamanho das lesões, e a recorrência é frequente quando o uso é interrompido
- Mesmo a cirurgia apresenta taxa de recorrência de 20-45% em até 5 anos e cerca de 40% em até 8 anos
- No futuro, podem surgir fármacos metabólicos baseados no Efeito Warburg (ex.: dichloroacetate) e inibidores de angiogênese, mas sua aplicação clínica ainda deve demorar bastante
Uma doença amplamente disseminada, mas extremamente subestimada
- Em comparação com Alzheimer, doença de Crohn, diabetes e epilepsia, a proporção de financiamento com base em DALY em relação ao NIH é extremamente baixa (ex.: 29M:56.6 → 0.5)
- O atraso no diagnóstico é grave (média de 7-10 anos) e, como muitas vezes exige cirurgia complexa, a incidência real e a carga da doença são subestimadas em relação às estatísticas oficiais
- Segundo investigações de casos, estima-se que além dos pacientes diagnosticados existam cerca de 60% adicionais de pacientes não diagnosticados
- Considerando isso, a proporção de financiamento em relação ao DALY real se aproxima de 0.2, um nível gravemente baixo, comparável ao da DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica)
Conclusão
- A endometriose é uma doença com características únicas: origem incerta, traços semelhantes aos do câncer, manejo e tratamento insuficientes, ampla prevalência e falta de orçamento para pesquisa
- Embora 10% das mulheres no mundo (190 milhões de pessoas) sejam afetadas, o orçamento anual do NIH é de apenas 29 milhões de dólares
- O caráter “interessante” da endometriose aponta ao mesmo tempo para o fascínio de sua causalidade inesperada, complexidade e subpesquisa, e para a necessidade de estudos mais amplos
- Assim como outras doenças difíceis de tratar (câncer, Alzheimer, HIV etc.), há urgência em atrair atenção e pesquisa inovadora, e o impacto potencial também é grande
- A própria complexidade intrigante dessa doença pode servir de motivação para pesquisa, e a necessidade de abordagens inovadoras é grande
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Comentários do Hacker News
Sempre fico impressionado quando vejo casos difíceis de diagnosticar. Endometriosis (endometriose) é um exemplo clássico, como o OP apontou. Antigamente, a New York Times Magazine tinha uma série de estudos de caso médicos, e era comum ver pacientes passarem por várias especialidades e especialistas sem encontrar resposta, sofrendo por muito tempo, até que, por acaso, a tia de um conhecido conhecia um médico na Johns Hopkins ou algo assim, e o problema se resolvia quase milagrosamente. Isso se destaca especialmente entre pacientes mulheres. Não sei por que isso acontece. Imagino que possa ser porque os médicos estejam exaustos pelo sistema e percam o interesse, ou porque sejam arrogantes e não escutem bem o paciente, ou porque simplifiquem demais o diagnóstico, ou porque falte conhecimento sobre doenças femininas, ou até por causa do sexismo na medicina. No fim, isso leva os pacientes a dependerem do “Dr Google” e, às vezes, até a cair em tratamentos pseudocientíficos. Isso certamente não pode ser uma coisa boa
A causa é clara. Os pacientes não são tratados como mistérios a serem investigados, mas processados rapidamente como se fossem tickets repetitivos no Jira. O sistema é projetado para cobrir só os 90% de casos comuns. Se você estiver nos outros 10%, é difícil receber a atenção adequada. Empresas prestadoras de serviços de saúde e seguradoras impõem todo tipo de métrica, então os médicos passam a agir em função disso. Se houver medo de erro médico, acabam apenas lendo os protocolos que estão no sistema da Epic. É uma estrutura em que esse tipo de situação surge naturalmente
Minha parceira está passando por isso agora. Pela minha experiência, a maioria dos médicos não liga para o diagnóstico, ou não tem tempo nem motivação para ligar, e muitos têm a atitude de que “isso não é problema meu”. Você consulta vários especialistas, eles escutam os sintomas por 2 minutos e dizem “vamos fazer exame de sangue”, repetindo os mesmos exames que os 5 médicos anteriores já pediram. Se o exame não mostra algo muito evidente, desistem com um “não sei, procure outro especialista”. Médicos recomendados por familiares ou conhecidos costumam funcionar melhor porque passam a ter algum vínculo humano ou motivação adicional para se importar um pouco mais. O sistema atual recompensa financeiramente o médico por atender muitos pacientes, mas quase não cria incentivo para realmente curá-los. A estrutura deixa o tratamento real depender apenas do “senso de missão” do médico
A medicina de linha de frente funciona muito na lógica do “primeiro tenta x”, baseada em atalhos para economizar tempo. Existe um viés para decompor cada paciente como uma árvore de falhas e focar na regra 80/20 com EMR e sistemas de auditoria. Na prática, isso transforma a medicina em um help desk de grande empresa. Um familiar meu foi ao hospital com dor de cabeça e acabou sendo um tumor cerebral, algo com 1% de probabilidade. No começo ignoraram porque só viram pressão alta, mas depois, quando os sintomas mudaram de forma sutil, fizeram uma tomografia e o diagnóstico saiu em 8 semanas. Mas, no caso de melanoma, 8 semanas é muito tempo. Na prática, 99% dos pacientes com dor de cabeça têm pressão alta ou causas comuns. Se você fizer tomografia em mil pacientes com dor de cabeça para encontrar 5 casos, pode acabar causando outras complicações em 50 pessoas. É preciso pensar no médico como um operador de help desk corporativo e saber usar bem sua rede de contatos. Se você não tem dinheiro ou não tem esse tipo de conexão, o resultado pode não ser bom
Acho que diagnosticar doenças raras é realmente muito difícil, embora endometriosis possa ser uma doença comum. Eu já tenho dificuldade para encontrar bugs raros no meu trabalho; imagino que encontrar problemas no corpo humano seja muito mais difícil
Depois de passar mais de um ano circulando pelo sistema de saúde do Canadá, acabei sofrendo de Secondary Hypogonadism (hipogonadismo secundário). Meu Testosterone estava “normal” nos exames, mas eu tinha sintomas claros: cabeça enevoada, fadiga e zero libido. Mesmo vendo vários médicos, a maioria minimizava ou dizia que era algo psicológico e que eu deveria me exercitar mais (meu BMI é saudável e eu já me exercito bastante). Às vezes algum levava mais a sério, mas ainda assim não pedia exames adicionais. No fim desisti e procurei um urologista particular, que imediatamente solicitou mais exames e deixou a causa clara. Depois da prescrição de HCG, em um mês eu estava como uma pessoa nova. Todos os sintomas desapareceram e os níveis hormonais voltaram ao normal. Quando um paciente apresenta exames “normais”, mas claramente não está bem, eu gostaria que o escutassem com mais atenção
Vi alguém próximo passar por endometriosis severa. A dor era tão intensa que ela não conseguia andar 100 metros, ficava deitada na cama e não conseguia nem se alimentar, a ponto de perder 20 kg. A doença ficou tão grave que chegou a ameaçar a vida dela, e só depois de uma histerectomia a vida voltou ao normal. Claro que isso também trouxe menopausa precoce. Nem toda paciente vai chegar a esse ponto, mas ninguém sabe se vai acabar sendo um desses casos “azarados”. Se você receber o diagnóstico, precisa planejar o futuro pensando na qualidade de vida. Se quiser engravidar, isso deve ser prioridade. A endometriose pode afetar a fertilidade, e a gravidez ajuda a aliviar os sintomas. A cirurgia pode melhorar temporariamente, mas faz muita diferença quem é o cirurgião. É preciso encontrar um bom cirurgião que saiba ouvir. Além disso, os tecidos internos podem aderir entre si, e o tecido cicatricial pós-cirúrgico também pode piorar essas aderências. O tratamento é meio confuso, com coisas como calcificação dos ovários e técnicas como cauterização a laser. Se os sintomas forem graves a ponto de inviabilizar a vida cotidiana, não se deve adiar a histerectomia. Eu aconselharia a não aguentar sofrimento por causa da opinião dos outros e tomar a decisão no momento certo
Uma observação interessante que fiz falando vários idiomas é que, dependendo do país, pesquisar informações médicas no Google pode trazer orientações diferentes ou até contraditórias. Por exemplo, sobre sexo durante a menstruação, no Japão recomendam evitar por causa da relação com endometriosis, enquanto no mundo anglófono quase não há informação sobre isso e geralmente não é tratado como problema. A relação entre sexo durante a menstruação e infertilidade também aparece muito mais em japonês do que em inglês
Esse tipo de caso é muito comum. Principalmente em criação de filhos, há recomendações opostas entre países. No Reino Unido, dizem para começar a introdução alimentar aos 6 meses; na França, aos 3-4 meses. A temperatura do quarto do bebê também varia: 16 graus no Reino Unido, 19 na França, nos países nórdicos deixam o bebê dormir do lado de fora, e na Hungria dizem que 25 graus é adequado. Muito do nosso “conhecimento” sobre saúde é praticamente saber popular transmitido ao longo do tempo. Como a maioria dos pacientes não está saudável ou não consegue descrever objetivamente a própria experiência, é difícil separar sinal de ruído
Com Ureaplasma Parvum acontece a mesma coisa. Em alguns países é tratado como uma DST séria, mas nos EUA quase nunca é discutido como DST, então é difícil até conseguir diagnóstico e tratamento. Para mais detalhes, veja aqui e este resumo de contexto
Um amigo argentino insistia que “beber líquidos muito quentes causa câncer” e me mandou a Wikipédia em espanhol. Fico me perguntando se isso vem desses “saberes” de saúde diferentes entre culturas ou se sou eu que deixei passar alguma coisa
Isso me faz perceber de novo que grande parte daquilo em que confiamos como “ciência consensual” na verdade vem da repetição dentro de uma língua ou cultura regional
Em temas de gravidez, parto e criação de filhos, as diferenças de conhecimento popular entre países são especialmente grandes. No Ocidente dizem que grávidas jamais devem comer sushi, enquanto no Japão o sushi é ativamente recomendado como alimento saudável. Nos EUA dizem para não dar amendoim a bebês, mas em Israel snacks de amendoim estão entre os primeiros alimentos oferecidos
A propósito da discussão sobre a teoria da “menstruação retrógrada (retrograde menses)”, houve uma mulher que recebeu transplante de medula óssea por leucemia (CML) e depois foi operada por suspeita de apendicite, mas na verdade era endometriosis. O mais surpreendente foi que a análise do tecido encontrou cromossomos XY, vindos do transplante de medula, no local transplantado. Já se sabe que, em pacientes com transplante de medula, o DNA do doador pode se estabelecer em várias partes do corpo, mas esse caso não prova que a endometriose em si tenha sido transplantada
Minha namorada também tem endometriosis. Eu não tinha estudado muito o tema até agora, então agradeço por ter aprendido com este texto. Na verdade, esse é um tipo de história muito comum em várias áreas da saúde da mulher. Falta financiamento para pesquisa, e a própria pesquisa é negligenciada. A principal causa é a estrutura social que impediu mulheres de participar de STEM ou da política, e essas barreiras ainda existem. Gostei da parte final do texto, que explicava incentivos para fazer doutores se interessarem mais por esse tipo de problema
Compartilhando caso seja útil para alguém. Existe um artigo relacionado sugerindo que, quando a bactéria Fusobacterium invade o tecido uterino, isso está associado ao surgimento de endometriosis. Link do artigo
Tema muito interessante. Se você gostou de ler este texto, também recomendo este artigo aprofundado sobre a próstata, compartilhado recentemente no Hacker News. O final é mais esperançoso e feliz
O artigo tratou rápido demais de uma diferença importante nas abordagens cirúrgicas. Mais de 90% dos ginecologistas são treinados apenas na abordagem de cauterizar o tecido doente para destruí-lo. Mais recentemente, surgiram cirurgiões especializados em fazer excision, removendo amplamente inclusive a área ao redor onde a doença está aderida. Como muitas vezes o tecido doente não fica só na superfície e invade profundamente, a simples cauterização faz com que volte como grama cortada. A excisão tem uma taxa de sucesso um pouco maior, mas não é solução para tudo
Quando penso no mistério do parto e na “guerra” dentro do útero, fico impressionado que um sistema tão complexo funcione tão bem. A gravidez pode aliviar os sintomas, mas não é cura. Também vale pensar se a queda da natalidade tem relação com o aumento da endometriosis. Sobre isso, veja este texto
Não sei se o artigo mencionava isso — desisti no meio porque o estilo do texto me incomodou —, mas a endometriosis tem forte componente hereditário. Entre as duas tias da minha esposa, uma tinha endometriosis, e as filhas das outras duas tias, incluindo minha esposa, também tiveram a mesma doença. Isso também é uma das causas de infertilidade (minha esposa e a tia dela eram inférteis), e os óvulos podem ser danificados, dificultando a gravidez. A maioria dos especialistas em reprodução assistida não parece considerar a endometriose como algo incurável. Se o risco de efeito colateral da cirurgia é de cerca de 1%, isso não me parece tão alto. A taxa de recorrência varia conforme o caso da paciente e se houve diagnóstico precoce. Minha esposa fez laparoscopia no fim dos 20 anos, e não foi algo tão difícil. Quinze anos depois, ela fez uma histerectomia por outro motivo, mas a doença não voltou