Cientistas conseguem domar proteína caótica que impulsiona 75% dos cânceres
- Pesquisadores da Universidade da Califórnia em Riverside descobriram uma forma de controlar a proteína sem forma MYC, que agrava a maioria dos cânceres humanos.
- Em células normais, a MYC ajuda a orientar o processo de transcrição, no qual o DNA é convertido em RNA e, por fim, em proteína.
- Em células cancerosas, a MYC fica excessivamente ativa e deixa de ser regulada adequadamente.
O desafio de controlar a MYC
- Ao contrário da maioria das outras proteínas, a MYC não tem estrutura e é descrita como um "aglomerado aleatório".
- Os pipelines tradicionais de descoberta de fármacos dependem de estruturas bem definidas, mas a MYC não possui esse tipo de estrutura.
Novo composto peptídico
- A equipe descreveu no Journal of the American Chemical Society um composto peptídico que se liga à MYC e inibe sua atividade.
- Em 2018, os pesquisadores descobriram que alterar a rigidez e a forma do peptídeo melhora sua capacidade de interagir com proteínas sem estrutura, como a MYC.
- O novo peptídeo se liga diretamente à MYC com afinidade submicromolar, próxima da força de um anticorpo.
Um passo mais perto do objetivo de desenvolver um medicamento
- A equipe melhorou o desempenho de ligação desse peptídeo em dois dígitos em relação à versão anterior, aproximando-se mais do objetivo de desenvolvimento de um medicamento.
- Atualmente, os pesquisadores estão usando nanopartículas lipídicas para levar o peptídeo para dentro das células.
- A equipe está desenvolvendo uma química que aumenta a capacidade do peptídeo de entrar nas células.
Laboratório da UC Riverside
- O laboratório de Xue, na UC Riverside, desenvolve ferramentas moleculares para compreender melhor a biologia e usa esse conhecimento na descoberta de medicamentos.
- Xue tem interesse de longa data na química de processos caóticos e foi atraído pelo desafio de domar a MYC.
- A MYC é considerada um dos santos graais do desenvolvimento de medicamentos contra o câncer porque não tem estrutura e afeta diretamente muitos tipos de câncer.
Opinião do GN⁺
- Este estudo oferece esperança de abrir uma nova era no tratamento do câncer. A MYC é um fator central que impulsiona o crescimento ilimitado das células cancerosas, e encontrar uma forma de controlá-la é extremamente importante.
- O desenvolvimento de fármacos com base em peptídeos apresenta uma nova abordagem, diferente dos métodos tradicionais de descoberta de medicamentos. Isso abre novas possibilidades para o desenvolvimento de fármacos voltados a proteínas sem estrutura.
- Este artigo mostra um avanço importante no campo da pesquisa e do tratamento do câncer e pode despertar interesse, em especial, por estudos voltados a proteínas sem estrutura.
1 comentários
Comentários do Hacker News
Fico curioso como é possível essa proteína MYC “não ter estrutura”
Pelo que sei, a estrutura de uma proteína surge naturalmente durante o processo de transcrição, à medida que vários aminoácidos se atraem ou se repelem, e as interações entre proteínas também dependem da forma tridimensional
Parece que falta entender como uma proteína pode desempenhar sua função se não tiver estrutura
Em geral, é bom pensar nelas como um conjunto de estados em que a proteína permanece temporariamente com mais frequência, e coisas como modificações pós-traducionais mudam quais formas a proteína visita e por quanto tempo
As outras respostas estão mais para explicações imprecisas, com uma visão sobre estrutura de proteínas defasada em mais de 15 anos
Pense em um macarrão em turbilhão, no qual certos trechos ou o todo permanecem por mais tempo em algumas formas e configurações do que em outras
Sobre o MYC, este artigo dá uma noção melhor: https://europepmc.org/article/MED/22457068
Se quiser saber mais sobre proteínas desordenadas humanas, o DisProt é um bom ponto de partida: https://disprot.org
Mas não é raro que partes de uma proteína tenham regiões desordenadas/intrinsecamente desordenadas que se movem livremente sem uma forma consistente
O MYC fica perto desse extremo: ele tem apenas uma região com estrutura consistente, e o restante assume formas conforme as outras proteínas às quais se liga, ou fica oscilando
Este artigo talvez não seja o melhor, mas revisa em certa medida o caráter intrinsicamente desordenado do MYC junto com outros pontos: https://www.cell.com/trends/cell-biology/pdf/S0962-8924(22)0...
Ao resolver estruturas cristalinas por raios X de proteínas, é bastante comum que algumas regiões da molécula sejam desordenadas e não tenham uma forma nítida
No nível atômico, a proteína está continuamente oscilando e mudando de forma em um ambiente de solução; se você congelar o tempo em um instante, todos os átomos terão coordenadas, então a molécula inteira também terá alguma forma
O ponto principal é que não é uma estrutura estática, mas uma estrutura dinâmica
Algumas funcionam como portas giratórias, outras caminham ao longo de microtúbulos
Proteínas intrinsecamente desordenadas é a palavra-chave a pesquisar, e a bioquímica às vezes parece uma sopa probabilística
Sei que o MYC está envolvido na transcrição do DNA, mas o texto não parece afirmar com certeza que ele fica anormalmente hiperativado no câncer
O que encontraram, porém, foi uma forma de desacelerá-lo
Como o MYC precisa estar ativo em todas as células, parece que seria necessário direcioná-lo especificamente ao câncer
Por isso, parece mais uma biologia celular interessante do que um tratamento contra o câncer
Acompanho o HN há uns 10 anos, e algumas vezes por ano aparece algum anúncio de uma grande descoberta em pesquisa sobre câncer.
Felizmente não tenho contato com oncologia, então é difícil avaliar se essas descobertas de fato viraram tratamentos.
Fico me perguntando se a oncologia é uma área que avança sempre em pequenos passos, ou se é uma área que dá saltos depois que essas grandes descobertas entram em “produção”.
Conversando com os médicos e passando pelo tratamento, ficou claro que boa parte do tratamento recebido é muito recente.
Desde a escolha dos medicamentos até o processo de transplante de medula óssea, ele está se beneficiando de avanços científicos recentes.
Ouvi muitas vezes algo como “o melhor momento para ter câncer é sempre agora ou no futuro”, e, se tivesse tido o mesmo câncer 10 ou 20 anos atrás, o prognóstico teria sido muito diferente.
Ao longo dos anos, ouvi várias histórias do tipo “se aquela pessoa tivesse tido aquele câncer 5 anos mais tarde, ainda estaria viva hoje”.
Esse tipo de “avanço” é diferente porque pode levar à descoberta direta de alvos para desenvolvimento de fármacos.
Não é algo muito perto da aprovação nem do fim dos ensaios clínicos, mas o instituto onde trabalho é forte em fármacos de moléculas pequenas, e o mundo das terapias é muito mais amplo.
Nesse sentido, eu diria que está mais perto de “produção”.
Por exemplo, uma matéria do Guardian diz que a incidência global de câncer em pessoas com menos de 50 anos aumentou quase 80% em 30 anos.
Especialistas ainda estão em uma fase inicial de entendimento das causas do aumento, e os autores do estudo publicado na BMJ Oncology veem má alimentação, álcool e tabaco, falta de atividade física e obesidade como possíveis fatores: https://www.theguardian.com/society/2023/sep/05/cancer-cases...
Respondendo à última pergunta, do ponto de vista do meu irmão, que trabalha com pesquisa em câncer, as duas coisas acontecem.
Vejo o sequenciamento genômico como um dos avanços mais importantes no tratamento do câncer.
Em vez da ideia quase equivocada de antigamente, de procurar uma panaceia na floresta tropical que curasse todos os cânceres, ele permite tratar especificamente o câncer de cada pessoa.
Mas o genoma humano foi sequenciado há 20 anos, e na época havia a expectativa de um salto em terapias personalizadas e na resolução de doenças genéticas.
Na prática, só agora estamos nos aproximando do genoma de 100 dólares, e isso acabou mostrando o quanto sabíamos pouco sobre genética em 2000.
Ainda assim, graças a um trabalho lento e constante, hoje de fato sequenciamos o câncer de cada paciente e ajustamos o tratamento de acordo.
O salto foi o Projeto Genoma Humano, mas foi preciso o progresso lento e constante depois dele para chegarmos onde estamos agora.
Acho que será igual com as vacinas de mRNA.
Depois de um salto inicial, será necessário de novo um progresso constante até conseguirmos tratar câncer de forma eficaz com vacinas de mRNA personalizadas.
Então agora 75% dos cânceres foram “domados”? Ou o título está um pouco exagerado?
O título quer dizer que os cientistas domaram a proteína MYC, e isso é em grande parte correto.
Eles encontraram uma molécula que se liga à MYC e bloqueia sua atividade, e a matéria acrescenta corretamente que a MYC apresenta desregulação em 75% dos casos de câncer.
Não afirma que curaram ou domaram 75% dos cânceres.
Encontrar um ligante para a MYC é realmente algo grande.
Ela é conhecida há décadas como um alvo importante no câncer, mas não havia medicamento para bloqueá-la, e este resultado mostra um caminho para torná-la tratável por fármacos.
Para a área como um todo, é um avanço importante.
Como sempre, é jornalismo científico péssimo.
Esse número de 75% vem da primeira frase da introdução do artigo:
“MYC é um fator de transcrição importante cuja atividade anormal está envolvida em mais de 75% de todos os casos de câncer humano.”
O resto parece mais ou menos inventado a partir do resumo.
[1] https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c09615
Se fosse isso, o título seria “75% dos cânceres foram domados”.
Os pesquisadores sintetizaram uma substância química que inativa uma proteína envolvida em 75% dos cânceres.
Inativar a proteína pode não curar o câncer, sintetizar um mecanismo de entrega pode ser inviável, e o tratamento pode causar grandes efeitos colaterais.
Mais especificamente, “domar” parece significar que é possível reduzir a taxa de crescimento, não curar completamente.
Ainda não transformaram isso em um tratamento.
Eles ainda estão pesquisando como levar isso de forma eficaz até onde precisa chegar dentro do corpo, e ainda não fizeram testes em humanos que possam revelar efeitos colaterais, por exemplo.
Não é uma etapa em que a “tecnologia” já virou “produto”.
Não acho que o título sugira mais do que isso.
“Domaram uma proteína caótica” não significa “curaram o câncer”; significa que descobriram uma forma de isolar e lidar com um componente presente na maioria dos cânceres, e isso é um passo adiante.
Se fosse isso, o título seria “Cientistas domaram 75% dos cânceres”.
Na verdade, este título nem faz uma alegação forte de que algo foi resolvido, então até que está ok.
O título é um pouco ambíguo.
De início, li como se significasse que os cientistas tinham descoberto como abastecer a proteína caótica.
Foi em camundongos, certo?
Já estou cético quanto a esses resultados de pesquisa sobre câncer serem realmente úteis.
Só olhando os resultados de busca por cancer no HN nos últimos mais de 10 anos, parece até que o câncer já deveria ser curável.
E a proporção de pessoas que sobrevivem continua melhorando.
Parece haver uma lacuna para pessoas como eu, que não sabem como tratamentos médicos baseados em pesquisa são criados.
Ao ver um estudo desses, é fácil pensar: “ótimo, agora é só fazer isso em pessoas e o câncer estará resolvido”.
É claro que aplicar pesquisa à prática clínica envolve muito mais complexidade, então não é tão simples.
Ainda assim, mesmo que cada estudo desses não leve a uma cura completa, é claro que eles estão levando a melhorias no tratamento do câncer.
É uma boa notícia para os pesquisadores, mas primeiro é preciso criar algo que funcione dentro de células cancerígenas inteiras
Chegando lá, será preciso mostrar que funciona em animais; e, se funcionar em animais, será preciso fazer ensaios clínicos de fase 1, 2 e 3 em humanos
Pode fracassar em qualquer uma dessas três etapas
Mesmo no caso muito raro em que tudo dê certo a partir daqui, é bem provável que leve pelo menos 10 anos até a aplicação clínica
A chance de esta abordagem específica levar a um novo medicamento blockbuster é muito pequena
Não sou especialista em medicina, mas sou casado com uma médica que trabalha no pipeline de descoberta de novos medicamentos
Não é necessário repetir, toda vez que algo é noticiado, que “isso não é um medicamento pronto para uso imediato e talvez nunca venha a ser um”
Já sabemos disso
Ainda assim, é preciso ter um caminho inicial de ataque, e coisas assim têm valor