- As interações entre proteínas determinam processos biológicos centrais, como crescimento celular e resposta imune, e o AlphaProteo é o primeiro sistema de IA do Google DeepMind voltado a automatizar o design de novos ligantes para manipular essas interações
- Ao inserir a estrutura da proteína-alvo e o local de ligação desejado, ele gera proteínas candidatas com base em padrões aprendidos a partir do Protein Data Bank e de mais de 100 milhões de estruturas previstas pelo AlphaFold
- Em experimentos com 7 proteínas-alvo, apresentou taxa de sucesso e afinidade de ligação superiores às dos melhores métodos anteriores, e em alguns alvos mostrou resultados mais fortes que ligantes previamente otimizados
- No BHRF1, 88% dos candidatos se ligaram em testes de laboratório, e o trabalho é apresentado como o primeiro caso em que uma ferramenta de IA projetou uma proteína que se liga com sucesso ao VEGF-A
- Há forte potencial para reduzir o tempo de experimentos iniciais com ligantes proteicos, mas alvos difíceis como o TNFɑ ainda permanecem, de modo que aplicações reais exigirão validação adicional e melhorias de bioengenharia
AlphaProteo e o design de ligantes proteicos
- Processos biológicos dependem fortemente das interações entre proteínas, do crescimento celular à resposta imune
- Ferramentas de previsão de estrutura de proteínas como o AlphaFold ampliaram a compreensão dessas interações, mas não criam diretamente novas proteínas para manipulá-las
- AlphaProteo é um sistema de IA do Google DeepMind para projetar novos ligantes proteicos que se ligam fortemente a moléculas-alvo
- Esses ligantes podem ser usados em várias áreas de pesquisa
- desenvolvimento de medicamentos
- imageamento celular e de tecidos
- compreensão e diagnóstico de doenças
- resistência de culturas agrícolas a pragas
Dados de treino e método de geração
- O AlphaProteo foi treinado com grandes volumes de dados proteicos do Protein Data Bank e com mais de 100 milhões de estruturas previstas pelo AlphaFold
- As entradas são a estrutura da molécula-alvo e um conjunto de posições preferenciais de ligação sobre ela
- A saída é uma proteína candidata projetada para se ligar às posições especificadas
- O design de ligantes proteicos potentes por métodos anteriores leva muito tempo e exige várias rodadas de trabalho em laboratório e otimização da afinidade de ligação
Resultados experimentais em 7 proteínas-alvo
- O AlphaProteo projetou ligantes para várias proteínas-alvo ligadas a infecções, câncer, inflamação e doenças autoimunes
- Nas 7 proteínas-alvo, as proteínas candidatas geradas in silico se ligaram fortemente às proteínas pretendidas em testes experimentais
- No conjunto dos testes, a taxa de sucesso experimental foi maior que a do melhor método anterior de design, e a afinidade de ligação melhorou de 3 a 300 vezes
- No BHRF1, 88% das moléculas candidatas se ligaram com sucesso nos testes do Wet Lab do Google DeepMind
- Considerando os alvos testados, os ligantes do AlphaProteo se ligaram em média 10 vezes mais fortemente do que os do melhor método anterior de design
- No alvo TrkA, os ligantes do AlphaProteo foram mais fortes do que ligantes projetados anteriormente e refinados ao longo de várias rodadas experimentais
- Esta é a primeira vez que uma ferramenta de IA projeta uma proteína que se liga com sucesso ao VEGF-A
Validação externa e função biológica
- Além da validação in silico e dos testes internos em wet lab, o Google DeepMind validou os ligantes com grupos de pesquisa do Francis Crick Institute
- Participaram da validação os grupos de pesquisa de Peter Cherepanov, Katie Bentley e David LV Bauer
- Esses grupos examinaram mais profundamente alguns candidatos fortes entre os ligantes para SC2RBD e VEGF-A
- As interações de ligação foram confirmadas como semelhantes às previsões do AlphaProteo
- Alguns ligantes para SC2RBD mostraram bloquear a infecção de células por SARS-CoV-2 e algumas variantes
Falha com TNFɑ e desafios restantes
- O AlphaProteo não conseguiu projetar um ligante bem-sucedido para um 8º alvo, o TNFɑ
- O TNFɑ é uma proteína associada a doenças autoimunes como artrite reumatoide
- Em análises computacionais, o TNFɑ foi avaliado como um alvo muito difícil para design de ligantes e foi escolhido para testar o AlphaProteo de forma rigorosa
- Alcançar ligação forte costuma ser apenas a primeira etapa no processo de projetar proteínas úteis para aplicações práticas
- O processo de pesquisa e desenvolvimento ainda enfrenta obstáculos de bioengenharia
Desenvolvimento responsável e usos futuros
- O design de proteínas tem potencial em várias áreas científicas, desde compreender as causas de doenças e acelerar o desenvolvimento de testes diagnósticos durante surtos virais até apoiar processos sustentáveis de fabricação e a limpeza de poluentes ambientais
- O Google DeepMind está estruturando uma forma de compartilhamento gradual em colaboração com especialistas externos, levando em conta riscos de biossegurança
- O trabalho também se conecta aos esforços da comunidade para desenvolver boas práticas, incluindo o novo AI Bio Forum da NTI
- No futuro, a empresa pretende trabalhar com a comunidade científica para aplicar o AlphaProteo a problemas biológicos importantes e entender suas limitações
- A Isomorphic Labs também está explorando aplicações do AlphaProteo no design de medicamentos
- O Google DeepMind pretende melhorar a taxa de sucesso e a afinidade do algoritmo AlphaProteo, ampliar a gama de problemas de design que ele pode tratar e desenvolver ferramentas de design de proteínas mais abrangentes com pesquisadores de machine learning, biologia estrutural e bioquímica
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