Molécula une duas proteínas para induzir a autodestruição de células cancerígenas
(med.stanford.edu)- Pesquisadores da Stanford Medicine desenvolveram uma abordagem que devolve às células cancerígenas a apoptose, processo natural de morte celular que elimina cerca de 60 bilhões de células por dia, fazendo com que os tumores morram por conta própria
- O ponto central é unir artificialmente BCL6 e CDK9, que originalmente não atuam juntas, para reativar genes de apoptose que a BCL6 havia desligado
- Em células de linfoma difuso de grandes células B em laboratório, a molécula mostrou alta eficácia; em testes com 859 tipos de células cancerígenas, matou apenas células desse linfoma
- Em camundongos saudáveis, não houve efeitos colaterais tóxicos evidentes, mas algumas células B saudáveis que dependem da BCL6 também foram eliminadas; o efeito antitumoral em camundongos com linfoma ainda está em avaliação
- Como a BCL6 atua sobre 13 genes pró-apoptóticos, é possível aplicar vários sinais de morte ao mesmo tempo, mas a possibilidade de evitar resistência ao tratamento ainda não foi comprovada
Uma abordagem que transforma a dependência de sobrevivência das células cancerígenas em sinal de morte
- Pesquisadores da Stanford Medicine desenvolveram uma estratégia molecular que usa a apoptose, o processo natural de eliminação celular, no tratamento do câncer
- O corpo humano elimina cerca de 60 bilhões de células por dia por meio da apoptose e do processo de substituição celular
- Essas células são principalmente células sanguíneas e intestinais, e são substituídas por novas células
- O composto mais recente foi apresentado em um artigo publicado em 4 de outubro na Science
- A quimioterapia e a radioterapia tradicionais às vezes matam, além das células cancerígenas, muitas células saudáveis
- Esta abordagem usa uma cola molecular que une duas proteínas normalmente não relacionadas, para aproveitar a capacidade seletiva de autodestruição das células
O princípio de unir BCL6 e CDK9 para matar células de linfoma
- Uma das proteínas-alvo, BCL6, quando sofre mutação, causa o linfoma difuso de grandes células B, um câncer do sangue
- A BCL6 também é chamada de oncogene, uma proteína que induz câncer
- No linfoma, a BCL6 mutante se posiciona no DNA perto de genes pró-apoptóticos e os desliga
- Essa ação ajuda a manter a característica das células cancerígenas de não morrerem
- A molécula desenvolvida pelos pesquisadores conecta a BCL6 a uma proteína chamada CDK9
- A CDK9 atua como uma enzima que catalisa a ativação de genes
- A CDK9 conectada passa a ligar o conjunto de genes de apoptose que a BCL6 normalmente mantinha desligados
- Ao contrário de muitas terapias-alvo, que desligam sinais ativados nas células cancerígenas, este método usa um elemento do qual a célula cancerígena depende para sobreviver para ativar um sinal de apoptose
- Abordagens existentes muitas vezes inibem um driver específico do câncer
- Este método se concentra em transformar esse driver em um sinal que mata a célula cancerígena
Resultados experimentais e especificidade
- Em testes de laboratório, a molécula matou células de linfoma difuso de grandes células B com alta eficácia
- Em camundongos saudáveis, não foram observados efeitos colaterais tóxicos evidentes
- No entanto, certos tipos de células B saudáveis que dependem da BCL6 também foram eliminados
- Os pesquisadores estão avaliando agora a capacidade de eliminar células cancerígenas em animais vivos, usando camundongos com linfoma difuso de grandes células B
- Como a tecnologia depende da BCL6 e da CDK9 naturalmente presentes dentro das células, ela parece ser muito específica para células de linfoma
- A proteína BCL6 é encontrada apenas nesse tipo de célula de linfoma e em certos tipos de células B
- Em testes de laboratório com 859 tipos de células cancerígenas, esse composto quimérico matou apenas células de linfoma difuso de grandes células B
Possibilidade de resistência e próximos passos
- A BCL6 normalmente atua sobre 13 genes pró-apoptóticos
- Aplicar vários sinais de apoptose ao mesmo tempo pode fazer com que o câncer não sobreviva antes de desenvolver resistência
- Essa possibilidade ainda precisa ser testada
- O câncer pode se adaptar rapidamente a tratamentos que miram uma única vulnerabilidade, e alguns tratamentos podem apenas interromper o crescimento sem matar completamente as células cancerígenas
- Gerald Crabtree e Nathanael Gray são ligados ao Stanford Cancer Institute e cofundadores da startup de biotecnologia Shenandoah Therapeutics, que pretende realizar testes adicionais com esta molécula e com uma molécula semelhante desenvolvida anteriormente
- O objetivo é reunir dados pré-clínicos suficientes para embasar o início de ensaios clínicos
- Os pesquisadores também planejam criar moléculas semelhantes voltadas a outras proteínas driver de câncer, incluindo o oncogene Ras, que induz vários tipos de câncer
1 comentários
Opiniões do Hacker News
Entendo que haja bastante cinismo nos comentários, mas este estudo parece uma abordagem realmente interessante e nova
Historicamente, o tratamento do câncer se apoiou no fato de que células cancerosas se dividem rapidamente e não toleram estresse tão bem quanto células normais, usando quimioterapia e radioterapia, que são tóxicas para todas as células
Nas últimas décadas, tornaram-se mais comuns terapias-alvo que bloqueiam proteínas específicas que ajudam o crescimento das células cancerosas, ou proteínas que impedem o sistema imunológico de matar essas células
Aqui, em vez de inibir a BCL6, é muito mais interessante que ela seja transformada em um guia, levando até os alvos da BCL6 um mecanismo de ativação que reverte o efeito que impedia a morte celular
Degradadores direcionados, colas moleculares e moléculas bifuncionais em geral são uma área em crescimento na pesquisa do câncer
A maioria dos medicamentos funciona fazendo uma molécula pequena se ligar a uma região específica de uma proteína muito maior e interferir em sua função, mas a maioria das proteínas não tem um sítio de ligação que satisfaça ao mesmo tempo alta afinidade, alta especificidade e inibição funcional real
Em abordagens de proximidade induzida (induced proximity) como a deste estudo, basta haver uma molécula que se ligue a algum ponto da proteína-alvo. É uma ideia já bastante validada no campo da degradação direcionada de proteínas: aproximar a proteína-alvo de uma ligase de ubiquitina E3, que recruta a maquinaria celular de degradação de proteínas
A diferença é que a molécula deste estudo usa, em vez da maquinaria de degradação de proteínas, uma proteína que afeta a expressão gênica. A matéria se concentra no fato de o câncer depender da BCL6, mas outro ponto importante é que, nesse tipo de plataforma, quem faz o trabalho de fato é a proteína recrutada, não a molécula, o que a torna muito mais generalizável do que fármacos tradicionais de moléculas pequenas
Esse princípio foi desbravado pela degradação direcionada de proteínas e pelos PROTACs, e este estudo mostra que ele pode ser aplicado de forma mais ampla
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.27.605429v1
Inibidores de BCL-2, especialmente o Venetoclax, já são usados com bastante frequência no tratamento do câncer e são muito eficazes por induzir apoptose. Eles foram originalmente projetados para cânceres relacionados a células B, mas tiveram resultados tão bons que o FDA também aprovou seu uso como tratamento de primeira linha para leucemia mieloide aguda
Então matar o câncer ao desencadear apoptose já é algo bem conhecido; a novidade provavelmente está em usar duas proteínas para mirar a atividade metabólica com mais precisão
Um possível efeito colateral importante é a síndrome de lise tumoral (TLS). Se as células cancerosas se autodestruírem rápido demais, moléculas liberadas por essas células podem se espalhar pelo corpo todo e se tornar tóxicas para o paciente; no caso do Venetoclax, esse problema realmente ocorre
Todos esses estudos são promissores, e espero que as tecnologias de diagnóstico acompanhem esse avanço
No fim de semana passado, fui ao funeral de uma conhecida de 40 anos que morreu de câncer de mama apenas 4 semanas depois de ser diagnosticada em sua primeira mamografia de rotina
Muitos dos céticos com menos de 30 anos aqui provavelmente ainda não chegaram à fase em que, do fim dos 30 ao começo dos 40, diagnósticos de câncer começam a se tornar cada vez mais comuns entre amigos e familiares
Não tenho dados, mas minha impressão é que cânceres em mulheres aparecem 5 a 10 anos mais cedo do que em homens, mesmo quando há possibilidade de detecção precoce e tratamento. Dito isso, dizem que a sobrevida geral no câncer é pior entre homens
Estamos projetando equipamentos, processos e substâncias químicas para criar novos agentes de contraste para MRI, permitindo localizar células cancerosas e até acompanhar seu metabolismo
Por exemplo, é possível injetar piruvato hiperpolarizado e rastrear sua conversão em lactato. Essencialmente, é uma tecnologia que amplifica em até 100.000 vezes o sinal de MRI/NMR do agente de contraste
Quando o agente de contraste é metabolizado, mudanças no deslocamento químico criam uma assinatura de sinal própria, o que pode ajudar na caracterização do câncer
Mesmo em cânceres que não deveriam ter especificidade por sexo, como câncer de pulmão, a sobrevida masculina é menor
Por anos, continuei vendo notícias sobre grandes avanços em doenças difíceis de tratar e crônicas, como Alzheimer, diabetes e câncer, mas parece estranho porque os tratamentos reais não parecem ter melhorado na mesma proporção
Não sei se o jornalismo científico transmitiu uma mensagem sem querer, ou se esses grandes avanços só passam a ser sentidos décadas depois do anúncio
A obesidade também se tornou tratável de forma eficaz, mesmo considerando a adesão ao tratamento, e a hepatite C, em vez de uma terapia intravenosa difícil de tolerar e que nem funcionava tão bem, agora pode ser curada só com 6 meses de medicação oral
São melhorias enormes que mudaram o tratamento e o prognóstico de centenas de milhões de pessoas; o caminho até a clínica é longo, mas houve mudanças realmente grandes
Além disso, nem todos os cânceres são iguais, e nem todos os tratamentos avançam rapidamente. Se alguém que você ama está sofrendo, isso se torna todo o seu mundo
Perdi minha linda esposa há pouco mais de um ano. Era um câncer agressivo com taxa de sobrevivência em 10 anos igual a 0, mas, graças à imunoterapia, a taxa de sobrevivência em 5 anos subiu para cerca de 65%. Ao mesmo tempo, minha tia de 78 anos superou um câncer de pulmão que, 20 anos atrás, teria sido uma sentença de morte
Há medicamentos que impedem que você contraia HIV, e também medicamentos que permitem que pessoas HIV positivas mantenham a doença sob controle
Não encontramos uma panaceia, mas há muito mais opções de tratamento disponíveis dependendo do câncer ou da doença específica
Não é um gráfico exponencial como a Lei de Moore, mas há melhorias graduais constantes, e elas se reforçam mutuamente
As melhorias claramente estão acontecendo, mas são graduais, não algo como “desenvolveram uma cura para câncer de pulmão e isso deixou de ser um problema”, então é fácil não percebê-las
Quando um pai ou mãe por volta dos 60 anos recebe diagnóstico de câncer no sangue, a diferença entre uma expectativa de vida de 5 anos e de 15 anos é enorme
Ao induzir a cetogênese, como subprodutos ocorrem retenção de água e produção de ATP, e historicamente isso funcionou como uma espécie de método indireto de apoptose
As taxas de sobrevivência variam, mas o jejum foi comprovado como um método eficaz
Comida, ou aquilo que hoje passa por comida, virou um apoio grande demais, e as pessoas têm vínculos emocionais fortes com ela; só a ideia de restrição alimentar já é recebida negativamente desde o início
Ainda assim, acho que houve algum progresso cultural nessa direção
Espero que isso possa ajudar pacientes com sarcoma
Meu cônjuge recebeu há cerca de um mês o diagnóstico de sarcoma em estágio 4, e a vida como eu a conhecia virou completamente de cabeça para baixo
Um dia estávamos bem, fazendo piadas, e no dia seguinte uma notícia fez o mundo desabar. Vieram uma tristeza, uma raiva, um desespero incontroláveis, sentimentos de por que comigo, por que meu pai
Embora não nos conheçamos, desejo sinceramente que você e seu cônjuge consigam atravessar isso bem. Espero que vocês tenham pessoas queridas por perto com quem possam se abrir e conversar
Também há a parte que diz que “o composto quimérico matou apenas células de linfoma difuso de grandes células B”
Assim como existe a convenção de acrescentar [video], [pdf] ao título, seria bom haver uma convenção para artigos sobre “avanços” em tratamentos contra câncer ou capacidade de baterias indicando em que ponto isso está: pesquisa teórica, placa de Petri, camundongos, outros animais, tratamento experimental, ensaio clínico, qual fase, protótipo, demonstração ou estágio com possibilidade de lançamento no mercado
Todas essas coisas têm significado em um processo de descoberta de longo prazo, mas posts do tipo “cientistas fizeram X e curaram o câncer” deveriam ser penalizados. Muitas vezes, na prática, o nível é algo como um modelo computacional de camundongos esféricos com massa negativa que talvez tenham, ou talvez não tenham, ficado livres de câncer
Estranho. O New York Times já tratou disso em 26 de julho de 2023
https://www.nytimes.com/2023/07/26/health/cancer-self-destru...
Acho que já ouvi falar disso antes; isso é realmente novo?
Há também um artigo de 2018 sobre as perspectivas de usar apoptose no tratamento do câncer, e ele também fala de BCL-2
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5855670/
Depois de 7 anos, todas as nossas células morrem e se regeneram, mas nunca ouvi falar de controlar esse momento com bioquímica e proteínas endógenas ligadas entre si
O câncer tem muitas mutações, mas, em comum, deriva das nossas próprias células, então deve responder a algum “comando” seguido pelas nossas células
Induzir apoptose em si para prevenção e tratamento do câncer é uma ideia antiga. Jejum só com água provoca apoptose em massa, e consta que foi eficaz para reduzir muito o número de sessões de radioterapia ou quimioterapia, ou até para curas completas
Mas, se alguém fizer a mesma coisa usando vias bioquímicas e ativação da expressão gênica, isso é bem novo
Quem escreve manchetes no contexto de células cancerígenas gosta dessa expressão. Percebi isso pela primeira vez em 2010, enquanto procurava tratamentos para o mieloma múltiplo do meu pai
É clickbait médico
Esse tipo de manchete é sempre bom
O próximo desafio é colocar essa proteína dentro da célula