Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2023 é concedido a Katalin Karikó e Drew Weissman
(nobelprize.org)- Katalin Karikó e Drew Weissman receberam conjuntamente o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2023 pelas descobertas que fundamentaram as vacinas de mRNA e possibilitaram o rápido desenvolvimento de vacinas durante a pandemia de COVID-19
- A pesquisa dos dois trouxe uma nova compreensão de como o mRNA interage com o sistema imunológico e aumentou significativamente a velocidade da resposta à pandemia iniciada no começo de 2020
- A produção de vacinas tradicionais, baseada em vírus completos, proteínas ou vetores, exigia cultura celular em larga escala, o que dificultava uma resposta rápida à disseminação urgente de doenças infecciosas
- Em 2005, eles mostraram que o mRNA com bases modificadas podia praticamente eliminar a resposta inflamatória e, em 2008 e 2010, publicaram resultados mostrando que o mRNA modificado aumentava muito a produção de proteínas
- Duas vacinas de mRNA com bases modificadas que codificavam a proteína de superfície do SARS-CoV-2 foram aprovadas em dezembro de 2020, levando a cerca de 95% de proteção e mais de 13 bilhões de doses aplicadas no mundo
Decisão do prêmio e contribuição central
- A Nobel Assembly do Karolinska Institutet decidiu conceder conjuntamente o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2023 a Katalin Karikó e Drew Weissman
- O motivo da premiação foi a descoberta das modificações de bases de nucleosídeos que permitiram o desenvolvimento de vacinas eficazes de mRNA contra a COVID-19
- Essa descoberta mudou de forma fundamental a compreensão da interação entre o mRNA e o sistema imunológico, contribuindo para uma velocidade sem precedentes no desenvolvimento de vacinas durante a pandemia, uma das grandes crises de saúde pública dos tempos modernos
Limites de velocidade das tecnologias tradicionais de vacina
- As vacinas induzem uma resposta imune contra um patógeno específico, permitindo que o corpo reaja mais rapidamente à doença em caso de exposição posterior
- Vacinas baseadas em vírus inativados ou atenuados são usadas há muito tempo, com exemplos como as vacinas contra poliomielite, sarampo e febre amarela
- Max Theiler recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1951 pelo desenvolvimento da vacina contra febre amarela
- Com o avanço da biologia molecular, também foram desenvolvidas vacinas baseadas em componentes virais individuais, em vez do vírus completo
- Um dos métodos usa informações genéticas que codificam proteínas de superfície do vírus para induzir a formação de anticorpos
- As vacinas contra o vírus da hepatite B e o papilomavírus humano são exemplos
- Também é usada a abordagem de transferir parte da informação genética do vírus para um vetor viral transportador inofensivo
- Ela foi aplicada à vacina contra o vírus Ebola
- Quando uma vacina vetorial é injetada, a proteína viral selecionada é produzida nas células e estimula a resposta imune contra o vírus-alvo
- A produção de vacinas baseadas em vírus completos, proteínas ou vetores exige cultura celular em larga escala
- Esse processo intensivo em recursos dificulta a produção rápida de vacinas em surtos e pandemias
- Há muito tempo os pesquisadores tentavam encontrar tecnologias de vacina que não dependessem de cultura celular, mas isso não era simples
A ideia das vacinas de mRNA e os obstáculos iniciais
- Dentro das células, a informação genética codificada no DNA é transferida para o RNA mensageiro (mRNA), e o mRNA serve como molde para a produção de proteínas
- Na década de 1980, foi introduzida a transcrição in vitro, um método eficiente de produzir mRNA sem cultura celular
- Esse método acelerou o desenvolvimento de aplicações da biologia molecular em várias áreas
- A ideia de usar a tecnologia de mRNA em vacinas e terapias também se espalhou
- Ainda havia vários obstáculos para o uso clínico da tecnologia de mRNA
- O mRNA produzido por transcrição in vitro era considerado instável e difícil de entregar
- Eram necessários sistemas sofisticados de transportadores lipídicos para encapsular o mRNA
- O mRNA produzido in vitro provocava respostas inflamatórias
- Katalin Karikó concentrou-se em desenvolver formas de usar mRNA em terapias
- No início dos anos 1990, quando era professora assistente na University of Pennsylvania, teve dificuldade em convencer financiadores a apoiar sua pesquisa, mas manteve sua visão sobre o potencial terapêutico do mRNA
- Drew Weissman tinha interesse nas células dendríticas, importantes para a vigilância imunológica e para a ativação de respostas imunes induzidas por vacinas
- A colaboração entre Karikó e Weissman concentrou-se em como diferentes tipos de RNA interagem com o sistema imunológico
A descoberta de que a modificação de bases reduz a resposta inflamatória
- Karikó e Weissman observaram que as células dendríticas reconheciam o mRNA produzido por transcrição in vitro como material estranho, eram ativadas e liberavam moléculas sinalizadoras inflamatórias
- Em contraste, o mRNA proveniente de células de mamíferos não provocava a mesma reação, e os dois pesquisadores concluíram que havia características importantes que distinguiam os tipos de mRNA
- O RNA contém quatro bases — A, U, G e C — correspondentes a A, T, G e C do DNA
- As bases no RNA de células de mamíferos são frequentemente quimicamente modificadas
- O mRNA produzido por transcrição in vitro não possui essas modificações
- Para verificar se a ausência de modificação de bases poderia explicar a resposta inflamatória indesejada, os dois pesquisadores criaram variantes de mRNA com diferentes modificações químicas de bases e as entregaram às células dendríticas
- Os resultados foram claros
- Quando o mRNA continha modificações de base, a resposta inflamatória praticamente desaparecia
- Isso mudou a compreensão de como as células reconhecem e respondem a diferentes formas de mRNA
- Esses resultados foram publicados em 2005, 15 anos antes da pandemia de COVID-19
Aumento da produção de proteínas e remoção de barreiras para uso clínico
- Em estudos adicionais publicados em 2008 e 2010, Karikó e Weissman mostraram que a entrega de mRNA com bases modificadas aumentava muito a produção de proteínas em comparação com o mRNA não modificado
- Esse efeito resultava da menor ativação de enzimas que regulam a produção de proteínas
- A modificação de bases reduziu simultaneamente dois problemas centrais
- redução da resposta inflamatória
- aumento da produção de proteínas
- Essas descobertas removeram obstáculos importantes no caminho para a aplicação clínica do mRNA
Aplicação que levou ao desenvolvimento das vacinas contra a COVID-19
- O interesse pela tecnologia de mRNA cresceu, e em 2010 várias empresas já estavam envolvidas no desenvolvimento dessa abordagem
- Também avançavam os desenvolvimentos de vacinas contra o vírus Zika e o MERS-CoV
- O MERS-CoV é intimamente relacionado ao SARS-CoV-2
- Após o início da pandemia de COVID-19, duas vacinas de mRNA com bases modificadas que codificavam a proteína de superfície do SARS-CoV-2 foram desenvolvidas em velocidade recorde
- Foi relatada cerca de 95% de proteção
- As duas vacinas foram aprovadas em dezembro de 2020
- A flexibilidade e a velocidade de desenvolvimento das vacinas de mRNA abriram a possibilidade de usar essa plataforma também em vacinas contra outras doenças infecciosas
- Essa tecnologia também poderá ser usada no futuro para a entrega de proteínas terapêuticas e em alguns tratamentos contra o câncer
Escala de vacinação e principais pesquisas
- No caso do SARS-CoV-2, outras vacinas baseadas em metodologias diferentes também foram introduzidas rapidamente
- No mundo todo, mais de 13 bilhões de doses de vacinas contra a COVID-19 foram aplicadas
- As vacinas salvaram milhões de vidas, evitaram doença grave em ainda mais pessoas e ajudaram as sociedades a reabrirem e voltarem à normalidade
- Os principais estudos publicados são os seguintes
- Karikó, Buckstein, Ni, Weissman, “Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA”, Immunity, 2005
- Karikó et al., “Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability”, Molecular Therapy, 2008
- Anderson et al., “Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation”, Nucleic Acids Research, 2010
- Um contexto científico mais detalhado está organizado em Discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19
2 comentários
Eu imaginei que a Karikó receberia, e foi mesmo haha
Este vídeo sobre mRNA é interessante. https://www.youtube.com/watch?v=hQVNdtLFGaY
Opiniões no Hacker News
O caso da Dra. Karikó faz pensar em quanta pesquisa revolucionária em ciências da vida pode estar sendo ignorada e se organizações como a YC têm mecanismos suficientes para identificar startups desse tipo
Karikó precisava de financiamento para levar adiante uma ideia que, na época, parecia absurda, mas não conseguiu; pesquisas mais convencionais foram recompensadas. Grandes periódicos científicos também recusaram seus artigos e, mesmo quando acabou sendo publicado na Immunity, o trabalho recebeu pouca atenção. O Dr. Weissman conversou com farmacêuticas e investidores de venture capital, mas ninguém deu importância; ele disse: “Nós gritamos muito, mas ninguém ouviu”
https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-k...
Pelo contrário, cientistas costumam estar entre os mais abertos a novas ideias, mas filtrar ideias ruins também faz parte do trabalho. Como estão constantemente expostos a uma enxurrada de ideias plausíveis, não dá para acompanhar todas. Por isso, essa história parece seguir um padrão bastante tradicional na história das ideias revolucionárias; como no caso de John Snow e a cólera, foram necessários muito tempo e muitas vidas até que ela fosse aceita
O artigo original desapareceu, restando apenas uma página em constante mudança da qual conteúdo pode ter sido removido por motivos que não a precisão — por exemplo, coerência narrativa. Bastava escrever um novo artigo
Mesmo que não tenha sido fácil, as farmacêuticas acabaram investindo
A entrevista com Karikó foi ótima: https://josephnoelwalker.com/147-katalin-kariko/
A vida dela é tão interessante que pensei que seria bom se ela escrevesse uma autobiografia; ela sai em 10 de outubro: https://www.penguinrandomhouse.com/books/706251/breaking-thr...
Trecho: https://x.com/swyx/status/1490363488824627200?s=20
É difícil imaginar a sensação de tomar a própria vacina e saber que, com a persistência e o apoio de umas poucas pessoas que acreditaram nela nos momentos mais difíceis, salvou inúmeras vidas
Eu achava que as vacinas de mRNA renderiam um Nobel; é totalmente merecido, e seu impacto continuará por décadas
Para contextualizar, as vacinas contra a gripe tiveram por muito tempo o “problema dos ovos”. A vacina é cultivada em ovos de galinha em ambiente estéril, e o governo dos EUA gasta bilhões de dólares todos os anos para manter essa linha de produção. Depois de escolher a cepa de gripe que deve circular, leva de 4 a 5 meses até a vacina ficar pronta, e a linha de produção também é difícil de ampliar rapidamente. Pessoas com alergia a ovo, em geral, têm dificuldade para tomar a vacina contra a gripe, por isso fazem essa pergunta antes da vacinação
O governo dos EUA financiou por décadas pesquisas para sair desse sistema, e o resultado levou às vacinas de mRNA. Não é preciso usar ovos de galinha, e o lead time de produção da vacina cai para algo quase imediato. Foi por isso que, durante a Covid, vacinas candidatas foram criadas em poucos dias. Isso levou à teoria da conspiração de que elas eram inseguras por terem sido feitas às pressas, mas a rápida troca de vacinas era justamente o objetivo de décadas de pesquisa. No futuro, vacinas de mRNA serão aplicadas também a doenças para as quais até agora não foi possível criar vacinas
Mas me pergunto se a interpretação de que “não foi feito às pressas, pois é fruto de décadas de pesquisa” poderia ser aplicada do mesmo modo aos primeiros aviões. Quando os irmãos Wright fizeram um avião levantar voo, a humanidade também vinha estudando o voo havia milhares de anos. Ainda assim, você entraria naquele avião para atravessar o Atlântico ou cairia na “teoria da conspiração” de que talvez ele ainda não tivesse resolvido todos os defeitos?
É um bom lembrete de que instituições acadêmicas frequentemente não reconhecem seus melhores talentos internos: https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-k...
A Dra. Karikó manteve por muito tempo uma carreira instável na University of Pennsylvania, teve de mudar de laboratório em laboratório e depender de vários cientistas seniores, e seu salário nunca passou de US$ 60 mil.
Professores que escrevem bem propostas de financiamento também levam vantagem. Com esse dinheiro, conseguem contratar muitos pós-graduandos e produzir mais avanços incrementais e artigos. Indivíduos que se concentram em descobertas reais e não publicam muito até terem algo realmente importante a dizer não se encaixam bem nessa estrutura.
Karikó fez o doutorado na Hungria e o pós-doutorado na Temple U., então não era uma trajetória de elite. Na Penn, ela era “professora pesquisadora assistente, um cargo de baixo escalão, que não foi concebido para levar a uma posição permanente com estabilidade”. Depois, quando seu chefe saiu, ela ficou sem laboratório e sem apoio financeiro, e só pôde permanecer na Penn porque outro laboratório a aceitou.
Karikó foi colocada em uma trilha sem tenure e de professora associada/adjunta, e nada que ela fizesse mudaria muito isso. Esse tipo de coisa também acontece em empresas privadas. O problema é o elitismo que deixa escapar talento e desempenho; é uma falha gritante e óbvia.
Nos Estados Unidos, há muito tempo existe uma cultura que, ainda que imperfeita, rejeita ativamente o elitismo e as classes: “todos os homens são criados iguais”, “todo homem é um rei”, meritocracia, a crença de que com esforço se pode alcançar qualquer coisa, a terra das oportunidades, o Sonho Americano. Essa igualdade e esse respeito pelos outros também são a base do voto.
Mas a tendência dominante de hoje parece uma espécie de neorreacionarismo: em vez de levar isso adiante, rejeita e ridiculariza esses ideais. Muitas pessoas procuram maneiras de justificar preconceito e exclusão, abraçar o ego e a ganância individuais e zombar do bem comum. Acho que é porque, ao aceitar direitos e oportunidades universais e igualdade, não dá para escapar também dos ideais liberais — e é exatamente isso que o reacionarismo mira.
Ele tem um histórico de só reconhecer grandes conquistas científicas muito tempo depois; e, se o cientista morre nesse intervalo, perde a elegibilidade para receber o prêmio.
https://www.nature.com/articles/d41586-023-03086-3
É a cena em que um israelense explica que sua função é discordar do consenso e que recebe autoridade e recursos para planejar de acordo com essa possibilidade, por via das dúvidas. Eu gostaria que o financiamento de pesquisa tivesse vários baldes: um balde razoável para apostas de longo prazo e até um balde menor para esquisitos. Se esse modelo fosse formalizado, também ajudaria a reduzir de antemão a reação do tipo “desperdício de dinheiro público”.
Como contribuinte, eu ficaria feliz se pesquisadores, artistas, jornalistas, músicos e vários tipos de excêntricos recebessem algum tipo de renda básica para poder trabalhar sem passar fome. Considerando o tamanho do desperdício habitual e das verbas eleitoreiras, um subsídio para gênios seria apenas erro de arredondamento. Se 1 em cada 1000 der certo, já é um ótimo negócio para a sociedade — talvez o melhor investimento possível.
É um conceito que sempre aparece em histórias de sucesso empresarial, mas ainda não apareceu aqui. As instituições também frequentemente deixam de reconhecer pesquisas que, no fim, não levam a resultado nenhum. O máximo que dá para dizer é que há ruído demais, e por isso é difícil encontrar as joias.
Foi a primeira execução remota de código prática e distribuível em larga escala em humanos, ou houve casos anteriores?
Achei especialmente divertida a evasão antiviral absurdamente eficaz: introduzir discretamente pseudouridina (Ψ) no payload, de modo que o antiviral nunca a tivesse visto e a ignorasse. Esse tipo de bypass certamente merece um Nobel.
A tecnologia de mRNA remove muita complexidade desnecessária e está mais próxima de produzir em massa e entregar diretamente uma fita minúscula de mRNA.
Não é o contrário.
A verdadeira pergunta agora é quando isso será usado para doping. Para ser sincero, suspeito que talvez já esteja sendo.
O artigo de 2005 que começou tudo é este: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16111635/
Como não especialista, muitas vezes me pergunto se eu conseguiria entender a importância de um artigo altamente técnico como esse se começasse a lê-lo aleatoriamente. Provavelmente seria difícil sem o conhecimento de base adequado.
Li na graduação e achei muito interessante. Estou pensando em começar um canal no YouTube explicando descobertas desse tipo acompanhando os artigos originais; se houver interesse, entro em contato como grupo focal quando fizer alguns vídeos.
É um exemplo de artigo importante que a contagem de citações não reconhece adequadamente. Em contraste, o artigo de Doudna e Charpentier saiu há 12 anos e já foi citado 17 mil vezes. Seria interessante, por curiosidade, se a Immunity publicasse os pareceres da revisão para mostrar o que mudou nesses 20 anos.
Totalmente merecido. Muito antes da pandemia, eu já acompanhava vacinas de mRNA por ter interesse em vacinas para tratamento de câncer; essa tecnologia é impressionante, e foi preciso muita luta para levá-la até a fase de produção.
A velocidade e a flexibilidade da tecnologia são um avanço realmente enorme.
Pensando que o artigo histórico deles levou desk reject na Nature, não sei se dá vontade de rir ou de chorar
No último dia, alguém viu o título da apresentação e perguntou: “Isso funciona mesmo?”, e, quando disseram que funcionava, respondeu: “Meu Deus”
Pergunta para quem entende melhor: por que este Nobel foi só para essas duas pessoas, deixando de fora Özlem Türeci e Uğur Şahin?
As quatro pessoas receberam prêmios anteriores juntas, e a BioNTech, de Özlem Türeci e Uğur Şahin, levou a vacina ao mercado depois de décadas de pesquisa. Os dois são bilionários, então devem estar bem, mas eles fizeram grandes contribuições para a descoberta e a tecnologia; ficar de fora de um prêmio tão grande deve doer bastante
É um prêmio para recompensar descobertas fundamentais de grande impacto
Curiosamente, ontem tomei minha quarta vacina contra a Covid junto com a vacina da gripe
Tomei duas em 2021, uma em 2022 e a quarta ontem; vacinas são realmente uma bênção. Ainda nunca peguei Covid