Nobel de Química: design computacional de proteínas e previsão da estrutura de proteínas
(nobelprize.org)- O Prêmio Nobel de Química de 2024 foi concedido por conquistas no design por computador de proteínas, ferramentas químicas da vida, e na previsão de suas estruturas
- Metade do prêmio foi para David Baker, da University of Washington e do Howard Hughes Medical Institute, e a outra metade foi dividida entre Demis Hassabis e John Jumper, do Google DeepMind
- Em 2003, Baker projetou uma nova proteína diferente das proteínas existentes, e depois expandiu esse trabalho para a criação de proteínas que podem ser usadas em medicamentos, vacinas, nanomateriais e pequenos sensores
- Hassabis e Jumper apresentaram o AlphaFold2 em 2020, abrindo caminho para um problema de 50 anos: prever a estrutura tridimensional de proteínas a partir da sequência de aminoácidos
- O AlphaFold2 foi usado para prever a estrutura de quase 200 milhões de proteínas e já foi utilizado por mais de 2 milhões de pessoas em 190 países, influenciando pesquisas sobre resistência a antibióticos e enzimas que degradam plástico
Premiados com o Nobel de Química de 2024
- A Real Academia Sueca de Ciências decidiu conceder o Prêmio Nobel de Química de 2024 a três pesquisadores por trabalhos sobre previsão de estrutura e design de proteínas
- David Baker: recebeu metade do prêmio por “design computacional de proteínas”
- Demis Hassabis e John Jumper: dividiram a outra metade por “previsão da estrutura de proteínas”
- Os três laureados enfrentaram problemas centrais da pesquisa com proteínas ao criar novas proteínas ou prever estruturas complexas
- As proteínas controlam e impulsionam as reações químicas que sustentam a vida, além de atuarem como hormônios, moléculas de sinalização, anticorpos e componentes dos tecidos
- Heiner Linke, membro do Comitê Nobel de Química, descreveu uma descoberta como a “construção de proteínas espetaculares” e a outra como a realização de um “sonho de 50 anos”: prever a estrutura de proteínas a partir da sequência de aminoácidos
Resultados do design de proteínas e do AlphaFold2
- As proteínas normalmente são formadas por 20 tipos de aminoácidos, que podem ser vistos como os blocos de construção da vida
- Em 2003, David Baker conseguiu usar esses componentes para projetar uma nova proteína diferente de qualquer proteína conhecida até então
- Depois disso, seu grupo de pesquisa passou a criar várias proteínas, incluindo proteínas que podem ser usadas em medicamentos, vacinas, nanomateriais e pequenos sensores
- A previsão da estrutura de proteínas consiste em prever a estrutura tridimensional formada quando aminoácidos ligados em uma longa cadeia se dobram
- Essa estrutura tridimensional é decisiva para a função da proteína
- Desde a década de 1970, pesquisadores tentavam prever a estrutura de proteínas a partir da sequência de aminoácidos, mas o problema permaneceu extremamente difícil por muito tempo
- Demis Hassabis e John Jumper apresentaram, em 2020, o modelo de IA AlphaFold2
- Com o AlphaFold2, foi possível prever a estrutura de quase 200 milhões de proteínas identificadas por pesquisadores
- Desde o lançamento, mais de 2 milhões de pessoas em 190 países usaram o AlphaFold2
- Entre os casos de uso estão a compreensão da resistência a antibióticos e a geração de imagens de enzimas capazes de degradar plástico
- O valor do Nobel é de 11 milhões de coroas suecas, sendo metade para David Baker e a outra metade dividida entre Demis Hassabis e John Jumper
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1 comentários
Opiniões no Hacker News
Em geral, discordo dos comentários aqui dizendo que ainda é cedo para dar um Nobel ao AlphaFold.
Estou no meio acadêmico de biotecnologia, e ele já mudou muita coisa; o problema do dobramento de proteínas não foi “resolvido”, mas nenhum problema em biologia é completamente resolvido.
Mesmo em comparação com Nobéis anteriores de biologia e química, como CRISPR, receptores táteis, pontos quânticos e química click, acho que o impacto do AlphaFold já atingiu um nível suficiente.
O AlphaFold tem falhas e limitações, mas resolve a estrutura de proteínas arbitrárias em poucos minutos em hardware comum, enquanto as abordagens anteriores eram deste tipo: https://en.wikipedia.org/wiki/Folding@home
A lacuna entre pesquisa em biologia e bioengenharia está no fato de que, em bioengenharia, o tamanho do espaço de respostas possíveis e o tempo e os recursos necessários para reduzi-lo são os principais fatores de custo no desenvolvimento de produtos.
No fim, muitas vezes é mais valioso obter uma resposta aproximadamente correta de forma rápida e barata do que obter uma resposta correta lentamente.
Depois do AlphaFold2, muitos cristalógrafos em início de carreira reorientaram seus caminhos, e os demais também começaram a usá-lo para substituição molecular a fim de resolver o problema de fase na cristalografia.
Graças aos modelos do AF2, foi possível interpretar novas estruturas cristalinas a partir de dados medidos anos antes da divulgação do AF2.
Primeiro, já se passaram 6 anos desde que o AlphaFold venceu o CASP pela primeira vez, em 2018, o que não é muito diferente dos 8 anos entre o primeiro artigo do CRISPR, em 2012, e o Nobel de 2020.
Segundo, o AlphaFold é apenas metade do prêmio; a outra metade vai para o trabalho de David Baker com Rosetta e RoseTTAFold, que vem desde os anos 1990.
É parecido, na ciência da computação, com encontrar uma forma de reduzir NP a P; mesmo que não seja uma solução completa, um salto desses é muito grande.
Mas acho que ainda não vimos esse nível de impacto com o AlphaFold.
Muitas farmacêuticas e startups de desenho de fármacos estão tentando aplicar esses métodos, mas acho que ainda é cedo para julgar qual será o impacto final.
Eu não esperava ver David Baker na lista; achei que seriam apenas Demis e John, mas fiquei muito feliz. David é uma pessoa excelente.
Por volta de 2000, sentei-me com David no CASP, a competição bienal de previsão de estruturas de proteínas, e disse que, no fim, machine learning substituiria os humanos na previsão de estruturas.
Na época, o Rosetta já era uma ferramenta líder de previsão e desenho de estruturas, mas estava cheio de features codificadas à mão de forma provisória e otimizadores.
Ele riu e disse que tinha suas dúvidas, comentando que, cada vez que atualizavam o modelo do Rosetta com estruturas mais novas do PDB, as previsões pioravam.
Dito isso, o comitê do Nobel deveria parar de chamar previsão de estrutura de proteínas de “dobramento de proteínas”.
É difícil falar sobre o Rosetta, mas as ferramentas dos colegas do meu laboratório também eram bastante bem-sucedidas, frequentemente ficando logo atrás do laboratório de Baker no ranking, e sofriam com o problema de que os modelos mais bem-sucedidos continham termos fisicamente impossíveis ou peculiares.
Por exemplo, um modelo de dobramento muito bem-sucedido tinha os sinais das interações hidrofóbicas e de algumas interações eletrostáticas invertidos.
Fisicamente, isso não fazia sentido, mas como previa melhor que os modelos concorrentes e rendia boas posições no CASP, era difícil sair dessa.
A previsão de estruturas por inteligência artificial também pode, no fim das contas, ser vista como dobramento de proteínas heurístico.
Não era uma questão de se ele receberia, mas de quando.
Demis Hassabis tem uma trajetória realmente interessante e incomum para um laureado com o Nobel: https://en.wikipedia.org/wiki/Demis_Hassabis
Ele começou a carreira programando IA para jogos, trabalhou em Populous II, Syndicate, Theme Park e outros na Bullfrog; depois trabalhou em Black & White na Lionhead Studios, fez doutorado em neurociência, tornou-se empreendedor e fundou a DeepMind.
Acho que é uma escolha de Nobel revigorante e rara, no sentido de que, para fazer pesquisas tão impactantes, não é mais necessariamente preciso ser professor universitário.
Hassabis, depois de concluir a graduação em ciência da computação e trabalhar por 10 anos em estúdios de jogos, de algum modo resolveu ir para a universidade fazer um doutorado em neurociência.
Nos EUA, se eu tentasse algo parecido — depois de um mestrado em engenharia e 15 anos trabalhando como engenheiro aeroespacial, dizer que queria fazer um doutorado em física — acho que ouviria imediatamente para ir embora, ou me diriam para refazer o GRE e me matricular de novo em uma graduação, ou, na melhor das hipóteses, começar por um programa de pós-graduação.
Nunca ouvi falar de entrar direto no doutorado desse jeito.
Black & White estava realmente à frente de seu tempo em 2001 e implementava muito melhor a simulação de NPCs em grupos conforme a forma como o jogador agia como um deus.
Depois disso, vi o nome dele de vez em quando enquanto ele migrava para a pesquisa, e é uma carreira realmente impressionante.
Sou cético em relação ao Nobel de Física de ontem, mas acho este prêmio totalmente merecido e correto.
Há poucas abordagens capazes de acelerar tanto o desenvolvimento de novos medicamentos e a química como um todo quanto o trabalho dessas três pessoas. É algo a celebrar.
O AlphaFold 2 apenas prevê estruturas de proteínas. Proteínas muitas vezes são relacionadas entre si e, se você está tentando prever a estrutura de proteínas naturais, é bem provável que haja proteínas relacionadas no conjunto de dados de estruturas tridimensionais conhecidas.
Isso é um problema muito mais fácil para aprendizado de máquina e, grosso modo, equivale a treinar com o conjunto de teste.
Mas no desenho de fármacos que o AlphaFold 3 mira, ele precisa de fato se sair bem com entradas novas, e esse é um caso de uso completamente diferente.
Há mais detalhes aqui: https://olegtrott.substack.com/p/are-alphafolds-new-results-...
Concordo 100% que os três merecem este prêmio.
O laboratório de Baker hoje basicamente faz um contrapeso à DeepMind e garante que a pesquisa open source consiga acompanhar. Meus respeitos.
Lembro de quando o desenho de fármacos assistido por computador surgiu pela primeira vez e dos vários “saltos quânticos” que vieram depois. Foram úteis, mas frequentemente falharam nos casos mais importantes.
Fármacos normalmente são desenvolvidos em espaços sobre os quais sabemos muito pouco, então não há dados úteis para uma inteligência artificial aprender.
Poucas coisas são tão frustrantes quanto ouvir um cientista computacional dizer “se fizermos só esta mudança, a ligação melhora 1000 vezes”, passar 3 semanas sintetizando aquilo e descobrir que, na prática, ele se liga pior.
Oriol, que fez contribuições práticas, também deveria ter sido incluído.
Acho que foi cedo para incluir o AlphaFold aqui, e isso pode não parecer tão bom com o passar do tempo.
O AlphaFold é uma conquista impressionante, mas é difícil dizer que ele “decifrou o código do dobramento de proteínas”; cerca de um terço das previsões têm incerteza alta demais para serem úteis, ele não diz nada sobre dinâmica e também sofre dos problemas típicos de aprendizado de máquina, falhando em estruturas raras.
Além disso, fiquei surpreso ao saber que muitas previsões estão erradas porque ele ignora restrições topológicas https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10672856/
Essa é uma crítica construtiva ao próprio AlphaFold; minha queixa é contra o comitê do Nobel.
A afirmação de que ele “decifrou o código do dobramento de proteínas” não é verdadeira: trata-se de uma abordagem de aprendizado de máquina de alta precisão, mas ela mantém limitações como falhas de generalização e a incapacidade de captar probabilisticamente princípios mais profundos, como a topologia em R^3.
Mais importante: ainda é difícil dizer que ele teve um impacto particularmente grande na pesquisa em bioquímica, e seus resultados raramente foram auditados de forma rigorosa.
Um dia pode ficar claro que ele merecia o prêmio, mas o comitê deveria ter esperado. Preocupa-me que ele tenha sido influenciado pela campanha de relações públicas do Google e, olhando de forma mais ampla também para o prêmio de ontem, pela promoção das big techs.
Foi um prêmio concedido cedo demais, sob pressão para acompanhar a moda.
O CRISPR também não resolveu a edição genética, mas a tornou acessível e utilizável por um amplo grupo de pesquisadores de bioquímica e biologia.
Ambos tiveram impacto semelhante e mudaram bastante seus campos.
Nobel de Física em inteligência artificial, Nobel de Química em inteligência artificial. O próximo é o ChatGPT ganhar o Nobel de Literatura?
Brincadeiras à parte, o Nobel de Química parece fazer muito mais sentido que o de Física.
Especialmente se for por meio de um intermediário, como na premissa de "The Wife", e já há precedentes como Banksy, um criador anônimo.
O AlphaFold é uma ferramenta útil, mas, do ponto de vista da físico-química, não é satisfatório.
Ele oferece pouquíssima percepção sobre o mecanismo de dobramento, e seu valor é muito limitado para desenhar novas proteínas para aplicações industriais ou prever proteínas transmembranares e proteínas de microrganismos extremófilos.
Portanto, coisas como cinética de dobramento de estados de transição e intermediários continuam difíceis de entender adequadamente com esses modelos estatísticos, porque eles não incluem explicitamente leis físicas como interações eletrostáticas, efeitos de solvatação e mudanças conformacionais impulsionadas por entropia que governam os sistemas proteicos.
Em especial, os efeitos ambientais são ignorados. Ele não modela o ambiente original de solvente, no qual moléculas de água, íons e temperatura afetam diretamente a estabilidade conformacional da proteína.
Isso é crítico ao desenhar novas proteínas com atividade catalítica estável em condições como alta salinidade e alta temperatura.
Em relação ao Nobel, já se entendia nesse campo, há 20 anos, que uma única pessoa ou um pequeno grupo não iria “resolver o dobramento de proteínas” em um momento à la Einstein. É complexo demais.
Este prêmio é questionável, e o marketing dos atores envolvidos foi bastante enganoso. Um dos piores exemplos está aqui: https://www.scientificamerican.com/article/one-of-the-bigges...
Um texto que explica com mais cautela por que a afirmação de que o dobramento de proteínas foi resolvido não procede é "The power and pitfalls of AlphaFold2 for structure prediction beyond rigid globular proteins" (June 2024).
https://www.nature.com/articles/s41589-024-01638-w
A ciência parece ter sido deixada de lado e substituída por previsões de caixa-preta. Parece que voltamos à era da força motriz
Realistas, nos vemos de novo daqui a 1500 anos
Na minha opinião, não é o fim da ciência
Não há motivo para achar que o dobramento de proteínas também possa ser reduzido a uma explicação elegante sem um enorme modelo de caixa-preta
Desde que os resultados sejam examinados empiricamente, não importa como eles foram obtidos
O prêmio de Física de ontem foi bem estranho, mas este aqui não tem problema nenhum
Então será que os autores do Transformer também podem ganhar um Nobel de Literatura algum dia? Depois de ontem, isso parece muito mais plausível