Anticorpo biespecífico que neutraliza com força variantes preocupantes do SARS-CoV-2

• Um estudo publicado em 5 de março de 2025 na Science Translational Medicine avaliou uma estratégia de anticorpos capaz de resistir ao escape por variantes ao mirar simultaneamente o NTD e o RBD da spike do SARS-CoV-2
• No início da pandemia, terapias com anticorpos monoclonais foram úteis, mas perderam eficácia à medida que variantes preocupantes passaram a escapar da ligação dos anticorpos principalmente por meio de mutações no RBD
• O anticorpo C1596, derivado de um paciente recuperado de COVID-19, mostrou ligação ampla a várias variantes preocupantes e reconhece um epítopo separado, fora do supersítio antigênico site i do NTD
• Os anticorpos biespecíficos baseados no C1596, CoV2-biRN5 e CoV2-biRN7, mantiveram forte atividade neutralizante in vitro em todas as variantes Omicron testadas, incluindo XBB.1.5, BA.2.86 e JN.1
• A administração profilática de CoV2-biRN5 reduziu a carga viral pulmonar após desafio com SARS-CoV-2 XBB.1.5 em camundongos K18-hACE2, reforçando o potencial do desenho de anticorpos com alvo duplo NTD-RBD

---

Desenho de anticorpos voltado ao escape do RBD

• A questão central do estudo é se uma abordagem de anticorpos de próxima geração que não dependa apenas do RBD pode resistir melhor ao escape de anticorpos em variantes preocupantes do SARS-CoV-2
• Rubio e colegas caracterizaram a atividade contra novas variantes preocupantes de anticorpos monoclonais específicos de NTD e anticorpos monoclonais específicos de RBD previamente isolados de pessoas recuperadas de COVID-19
• O anticorpo específico de NTD C1596 apresentou a maior amplitude de ligação entre as variantes preocupantes e, com base nele, foi projetada a série de anticorpos biespecíficos CoV2-biRNs, com especificidade combinada para NTD e RBD
• CoV2-biRN5 e CoV2-biRN7 mantiveram forte atividade neutralizante in vitro em todas as variantes Omicron testadas, com desempenho superior ao da monoterapia com os anticorpos parentais ou de um coquetel
• Em experimentos de administração profilática em camundongos, CoV2-biRN5 reduziu a carga viral pulmonar após desafio com XBB.1.5, mostrando potencial dessa abordagem candidata também em modelo animal

Escape por variantes e escopo da validação

• No início da pandemia, terapias com anticorpos monoclonais tiveram papel importante, mas sua utilidade diminuiu após o surgimento de variantes preocupantes
• O escape de anticorpos nessas variantes ocorreu principalmente por meio de mutações no RBD da proteína spike, evidenciando os limites de estratégias com alvo único no RBD
• O C1596 reconhece um epítopo fora do supersítio antigênico site i já conhecido do NTD, servindo como eixo de desenho para responder ao escape centrado no RBD
• Entre as variantes Omicron nas quais foi confirmada a manutenção da atividade in vitro estão XBB.1.5, BA.2.86 e JN.1
• Como material suplementar, são fornecidos Figs. S1~S11, Tables S1~S4 em PDF, Data files S1~S3 em ZIP e o MDAR Reproducibility Checklist
• O artigo é disponibilizado gratuitamente como serviço à comunidade, mas o acesso completo exige login ou criação de uma conta gratuita

[GN⁺]

Opiniões no Hacker News

• Isso me lembra o fato de que um teste de anticorpos positivo para covid não era aceito como prova válida de imunidade.
  Fico pensando se esses anticorpos biespecíficos também poderiam ser usados para neutralizar a proteína spike que o corpo produz por causa da vacina. Pelo que entendi, as células-alvo do deltoide são células de vida longa, então podem produzir e liberar spike por um período ainda desconhecido. Considerando que surgiram vários tipos de reforços específicos, também dá para imaginar alguém tomando anticorpos neutralizantes para evitar uma estimulação contínua do sistema imune.

  • O ponto importante aqui é que uma das vantagens das vacinas de mRNA é que o mRNA não persiste por muito tempo dentro das células [1].
    Portanto, mesmo que a própria célula viva por bastante tempo, ela não produzirá a proteína spike por muito tempo. As instruções de produção são degradadas e deixam de poder ser usadas. O efeito de longo prazo da vacina vem da resposta de células B de memória do sistema imune à proteína spike expressa por um curto período.
    [1] https://en.m.wikipedia.org/wiki/Messenger_RNA#Degradation

• O título é “Bispecific antibodies targeting the N-terminal and receptor binding domains potently neutralize SARS-CoV-2 variants of concern”.
  Vale notar que, embora os anticorpos tenham ajudado antes da infecção, “a eficácia terapêutica após a infecção foi limitada”. Ou seja, não é um tratamento. Além disso, este estudo foi feito em camundongos, não em humanos, então está mais para uma possibilidade futura do que algo que possa ser usado agora.

  • dang, será que dá para mudar o título desta thread? O título completo é longo demais para o HN, mas poderia ser encurtado para algo como “Bispecific antibodies potently neutralize SARS-CoV-2 variants of concern”.

• O que isso significa? É uma vacina melhor?

  • Anticorpos não são vacinas. Anticorpos se ligam a antígenos — aqui, componentes do vírus — e fazem com que o sistema imune ataque e destrua aquilo que está associado a esse antígeno.
    Vacinas normalmente injetam uma grande quantidade de antígeno para que o paciente desenvolva uma imunidade específica que responda rapidamente a determinado antígeno. Então o sistema imune desenvolve células B que produzem anticorpos contra esse antígeno, e o corpo vira uma fábrica de anticorpos contra aquilo que foi injetado, mas isso leva tempo. Ao injetar anticorpos, como neste estudo, você contorna o processo natural e lento de criação de imunidade específica. Os anticorpos são produzidos de outra forma — em laboratório, em outros animais etc. — e injetados diretamente. Isso é usado em doenças graves, toxinas perigosas ou pessoas imunocomprometidas, quando esperar o paciente criar a própria imunidade específica seria lento ou arriscado demais.
    Em essência, uma vacina mantém o corpo capaz de enfrentar infecções semelhantes por algum tempo, mas geralmente leva semanas ou mais para chegar a quase todo o efeito, e às vezes exige várias doses para aumentar a eficácia. Para tratar alguém que já está infectado ou que provavelmente será infectado em poucos dias, vacinas só funcionam bem em doenças muito lentas, como a raiva, que leva algo como 1 a 2 meses para chegar ao sistema nervoso central.
    A injeção de anticorpos é mais parecida com um tratamento pontual que precisa ser repetido até que o agente nocivo, como um vírus ou uma toxina, desapareça. É usada com frequência contra toxinas, como venenos de aranhas ou cobras, e às vezes em doenças graves como ebola ou tétano. O SARS-CoV-2 atraiu tanta atenção que agora isso também está sendo tentado para ele. Em pacientes que não são imunocomprometidos, usar terapia com anticorpos em uma infecção menos letal pode ganhar mais tempo para que o próprio sistema imune produza anticorpos antes que os sintomas fiquem graves.
    O ponto em comum entre as duas abordagens é que, no fim, anticorpos se ligam a proteínas do coronavírus. A diferença é de onde vêm esses anticorpos e se o corpo consegue produzir mais quando quiser. Vacinas, com o tempo, levam à imunidade natural; tratamentos com anticorpos precisam continuar sendo administrados.
    Esta é só uma explicação bem grosseira. O sistema imune é muito complexo. A Wikipedia ou livros de biologia molecular e imunologia trazem muito mais detalhes.
  • Está mais para um Paxlovid melhor do que para uma vacina melhor.
  • Pode significar que novas mutações surgem. Se uma pessoa imunocomprometida com infecção crônica não consegue eliminar a infecção, essas variantes podem aparecer.
  • Talvez, no fim das contas, sim. Partindo do pressuposto de que a pesquisa e o desenvolvimento adicionais corram bem.
  • Parece estar em uma área parecida com aquilo que autoridades diziam ser incerto ou ineficaz: anticorpos monoclonais. Também foi tratado como solução homeopática de conspiracionistas, mas há coisas que só se esclarecem com o tempo.

• Todas as variantes? Mas o N-terminal também não é imune a mutações, e um anticorpo específico pode criar pressão seletiva evolutiva sobre essa mutação, levando ao surgimento rápido de novas variantes.
  Basta pesquisar “N-Terminal” em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8647783/.

• É curioso como praticamente todos os artigos de biologia em bons periódicos ou nos periódicos de ponta têm figuras incrivelmente bonitas. Mesmo deixando de lado os diagramas de proteínas, fico me perguntando quanto esforço os orientadores colocam em ensinar design gráfico aos alunos.

  • Tendo trabalhado como pesquisador de graduação e de pós-graduação em um programa de bioengenharia entre os 3 melhores dos EUA, os alunos gastam uma quantidade absurda de tempo nas figuras.
    O professor do laboratório em que trabalhei dizia que uma figura esteticamente boa podia decidir se um artigo sairia na Nature ou não. Um colaborador daquele artigo era um professor famoso que já tinha publicado várias vezes na Nature e, pelo que ouvi, esse era um dos segredos dele.

• Isso também é digno de nota por causa de escolhas políticas recentes: os camundongos usados aqui são camundongos humanizados, portanto são organismos transgênicos.
  Eles têm o gene ACE2 humano no lugar do gene ACE2 de camundongo, produzindo a versão humana da enzima que o coronavírus usa para entrar nas células. Não é exatamente a minha área, então não posso afirmar com certeza, mas lembro de ter ouvido que todos os modelos murinos de covid precisam de camundongos transgênicos.

  • Não há absolutamente nada de errado com pesquisa com camundongos transgênicos.
    Alguns grupos tentaram alegar que, no discurso do presidente dos EUA na semana passada, ele confundiu “transgenic” com “trans(sexual|gender)”, mas isso está errado. De fato, havia pesquisas financiadas pelo governo relacionadas ao sexo/gênero de camundongos [1,2].
    [1] https://www.whitehouse.gov/articles/2025/03/yes-biden-spent-...
    [2] Para deixar claro, não tenho opinião sobre essa pesquisa e não estou dizendo que seja desperdício. Só estou apontando que todo o meme de “Trump confundiu transgenic kkk” não corresponde aos fatos e é bastante irônico.

• O título precisa da tag [in mice].

  • Talvez também precise de uma tag [TRL x].
    No clima atual do discurso online, a comunidade do HN poderia ser uma boa candidata para criar um conjunto comum de tags que, com o tempo, fosse usado e refinado coletivamente para transmitir contexto nos títulos dos posts. Se não no título, pelo menos no topo ou em um comentário fixado. Melhor ainda se isso pudesse se espalhar para fora do HN.