Em 2010 fiz pesquisa de graduação com agregados amiloides, e a motivação era Alzheimer
Mesmo olhando só os artigos publicados na época, já parecia bem claro que isso estava mais perto de ser um sintoma do que um elo mecanístico direto da doença
E isso já faz 16 anos
Na época existiam modelos biológicos, havia vários medicamentos com atividade nesses modelos, e em humanos também apareciam alguns sinais de eficácia
O problema é que o próprio modelo pode estar errado, e a indústria farmacêutica queimou bilhões de dólares nisso enquanto perseguia o maior mercado imaginável
Se isso foi fraude ou apenas uma hipótese errada é outra questão; ainda sabemos muito pouco sobre a biologia humana
Se a indústria farmacêutica continua funcionando, no fim é porque essas inferências imperfeitas às vezes acertam o suficiente
Se quiser procurar mais, veja o blog In the Pipeline
O fato de ter havido fraude não significa automaticamente que a hipótese amiloide esteja errada
Ela ainda pode ser o melhor modelo que temos; no máximo, isso quer dizer que a base é mais instável do que se pensava, não que houve uma refutação decisiva
[1] https://www.astralcodexten.com/p/in-defense-of-the-amyloid-h...
Modelo errado e fraude não são a mesma coisa
Na biologia há muitos modelos que pareciam plausíveis, mas depois se revelam incompletos ou enganosos
Dizer que não conhecemos todos os detalhes da biologia humana soa quase como um truísmo
Seja lá o que for X, a afirmação de que não conhecemos todos os detalhes de X sempre será verdadeira
Saber se foi fraude ou simples erro é, na verdade, mais importante
É aí que precisamos verificar o quanto o sistema científico está quebrado; se isso não for corrigido, há grande chance de perdermos mais décadas e mais bilhões de dólares no futuro
Também continuo usando este artigo como referência https://www.statnews.com/2019/06/25/alzheimers-cabal-thwarte...
Como citado, parece que o grupo do amiloide não era uma conspiração organizada, mas sim pessoas que acreditavam sinceramente que estavam certas e que concentrar verba e atenção nisso era o melhor caminho
Só que, na prática, o pensamento de grupo pode atrasar por décadas o avanço da pesquisa médica
Isso não acontece só no Alzheimer, e a cultura de aprovação da FDA também parece ter uma forte tendência de aversão à responsabilidade, deixando de adotar perfis de risco que poderiam salvar muitos pacientes
Mas, olhando o histórico da FDA nessa área, parece mais o contrário: ela aceitou com facilidade excessiva medicamentos com evidência fraca de eficácia e efeitos colaterais graves
Na área de Alzheimer, talvez fosse melhor se a FDA tivesse sido mais rigorosa na comprovação de eficácia, em vez de se deixar levar por grupos de pacientes, cuidadores e farmacêuticas
Isso também parece parecido com arquitetura de software
Quando você escolhe um framework ou padrão no início e constrói tudo em cima dele, depois, mesmo surgindo evidências de que a base estava errada, o custo de mudar fica tão alto que continua sendo mais barato construir sobre uma fundação quebrada
A hipótese amiloide parece uma espécie de dívida técnica, e a tal “cabal” se parece menos com uma conspiração e mais com uma defesa racional de custos já afundados
Existe aquela frase de que a ciência avança uma morte por vez, e eu queria que LLM/AI mudasse um pouco isso aqui
Tomara que atores menores consigam usar recursos antes inacessíveis para produzir resultados que desafiem o consenso
Caso contrário, o jeito é torcer para eu não desenvolver Alzheimer antes que o grupo dominante atual saia de cena
Isso acontece muito na ciência
Depois que uma verdade amplamente aceita vira X, artigos que vão contra X ou mostram que X está errada passam a ter dificuldade para ser publicados, e no fim o financiamento seca
Quando li aquele artigo pela primeira vez, fiquei furioso, mas acompanhando os avanços mais recentes acabei chegando a uma conclusão parecida
Usaram muito palavras como nefarious, fraud e corrupt, mas não acho que alguém estivesse tentando causar dano ativamente
O verdadeiro prejuízo veio do pensamento de grupo e de sugar recursos que poderiam ter sido usados para investigar outras causas
Lembro de um pesquisador de Alzheimer no HN dizendo, anos atrás, que para conseguir verba para uma hipótese alternativa era preciso ao menos enfiar alguma menção a beta amyloid na proposta
Também não acho que tenha sido tudo desperdício, porque agora parece estar ganhando força a visão de que beta amyloid continua envolvida, mas o Alzheimer é uma doença multifatorial
Se o sistema de pesquisa fosse mais aberto a ideias novas, talvez essas outras causas já estivessem sendo exploradas há décadas
Acho que o maior problema foi ter fixado o fragmento peptídico Abeta 42 como causa
Esse tipo de obsessão única se encaixou muito bem em uma estrutura de financiamento que recompensa quem joga em equipe How Not to Study a Disease, de Karl Herrup, é um ótimo livro sobre esse tema; ele provavelmente fez muitos inimigos, mas acho que no geral estava certo
O consenso atual é que aquilo que chamamos de Alzheimer na verdade é um grupo heterogêneo de doenças, com vários fatores contribuindo em conjunto
Isso parece menos uma reportagem e mais quase uma transcrição de podcast, e aqui parece que estão dizendo que essa rigidez aconteceu basicamente por fraude
A alegação é que alguns dados foram manipulados intencionalmente para produzir o resultado desejado, e uma das pessoas participantes escreveu outro livro sobre esse tema
Não posso garantir a precisão, mas pelo menos vejo isso como algo muito menos inofensivo
Isso me faz pensar em esquizofrenia
Parece um caso em que agrupamos várias coisas diferentes, que ainda não entendemos bem, sob um único rótulo amplo
Outro livro mencionado no podcast, Doctored, segue uma linha parecida
A ideia é que quantias enormes de dinheiro e pesquisa foram desviadas para uma direção praticamente fictícia por causa de uma “ciência” quase falsa
Quando as pessoas exaltam “the science”, na prática geralmente querem dizer o método científico, mas muitas vezes esquecem que quem executa esse método são seres humanos imperfeitos e às vezes muito egoicos
Pelo menos em alguns casos de Alzheimer, a evidência genética de que amyloid-beta está envolvida causalmente continua muito forte
O fato de medicamentos como Lecanemab e Donanemab retardarem a progressão também me parece uma evidência forte a favor da hipótese amiloide
O verdadeiro obstáculo foi que era difícil mirar nas formas patológicas de amyloid-beta, e, por algum motivo, as farmacêuticas se concentraram mais nos depósitos sólidos de amiloide no cérebro
Um dos grandes motivos para o desenvolvimento lento é simplesmente que o desenvolvimento farmacêutico leva muito tempo
Um novo composto precisa de 2 a 3 anos só de estudos de segurança antes de chegar a pacientes reais, e doenças de progressão lenta como Alzheimer exigem pelo menos 2 anos de acompanhamento para mostrar eficácia, a menos que o medicamento seja milagroso
Infelizmente, a evidência de que Lecanemab e Donanemab melhoram os sintomas de forma significativa parece muito fraca
A revisão sistemática mais recente vai nessa linha, mas isso não quer dizer que o amiloide não tenha papel nenhum
Talvez apenas estejamos tratando tarde demais
[0] https://www.cochrane.org/evidence/CD016297_are-medicines-ant...
Existe aquele ditado de atribuir à incompetência o que não precisa ser explicado por malícia, mas, no fim, acho que Alzheimer é produto do envelhecimento
E o próprio envelhecimento é um tema que enfrenta uma forte reação ideológica, então o sistema médico tenta lidar apenas com conjuntos de sintomas rotulados como doença, em vez da causa raiz
Por isso, tratar o conjunto de sintomas que chamamos de Alzheimer inevitavelmente fica mais difícil
O maior preditor individual de Alzheimer é a idade
Mas, do orçamento de US$ 4,5 bilhões do NIA para o ano fiscal de 2025, cerca de 60% vai para Alzheimer e demências relacionadas, enquanto apenas 9% vai para a Division of Aging Biology, que estuda os mecanismos básicos do envelhecimento
Existe até a piada interna de que o A de NIA não significa Aging, mas Alzheimer’s
Mais amargo ainda é que, se você olhar só para as pessoas que depois desenvolvem AD e alinhar suas trajetórias cognitivas, cerca de metade da variância nas pontuações dos testes é explicada só pela idade
Estamos gastando 7 vezes menos com o relógio do envelhecimento do que com a doença
A sociedade como um todo parece tão acostumada a ver a morte de pais e avós que fica quase impossível pensar de outra forma
Eu queria que o envelhecimento não fosse tratado como algo natural e portanto bom, mas sim como uma doença
O cérebro é um sistema dinâmico, e ainda entendemos muito pouco dele
Para não degenerar, processos ativos de manutenção precisam operar continuamente, e talvez seja por isso que a falta de sono possa acabar sendo fatal
A ciência ainda está longe até mesmo da etapa de listar os processos relevantes, quanto mais de entender completamente como funcionam
O Alzheimer parece mais uma desregulação da manutenção do que uma doença com um único ponto de falha, então há muitos fatores que podem aumentar ou diminuir o risco
A prevenção pode melhorar muito, talvez até reduzindo a incidência a um quinto ou empurrando o aparecimento dos sintomas para além da expectativa de vida, mas esperar uma única “cura” parece mais desejo do que realidade
E, como um pião, quando o eixo começa a oscilar, é muito difícil voltar ao estado estável original; no máximo talvez dê para desacelerar um pouco
Outra possibilidade ainda mais incômoda é que, se a maior parte das intervenções eficazes forem fatores sociais e de estilo de vida, então surge a questão de quantas pessoas realmente têm opção de usufruí-las
Só de olhar para tempo, energia, instalações e recursos necessários para exercício e uma vida ativa, já se sabe que existe um efeito protetor moderado
Fiquei surpreso que o texto não mencionou a hipótese relativamente recente, vinda de Harvard, de que a baixa concentração de lítio no cérebro pode ser a causa de muitos casos de Alzheimer
Ainda está em estágio inicial e em grande parte baseada em modelos de camundongo, mas pelo que sei a hipótese também foi formulada com base em diferenças observadas em tecido cerebral humano post-mortem
Minha maior preocupação é que o candidato terapêutico seja um suplemento comum e não patenteável, lithium orotate, e por isso talvez não seja estudado o suficiente
Sou de meia-idade e tenho histórico familiar, então já comecei a tomar
Ele vem sendo vendido como suplemento há décadas, e nessa dosagem a chance de efeitos colaterais parece extremamente baixa; no pior caso eu só perco dinheiro, e isso me parece aceitável diante da possibilidade de prevenir demência
O material citado como exemplo é este https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027323002...
Em geral concordo, e acho que a segurança em doses adequadas também foi relativamente bem estudada, mas o estudo linkado é com ratos, então não serve como base de segurança em humanos
Seria melhor linkar um estudo humano melhor
Eu também faço pequenos experimentos com suplementos menos conhecidos, mas esse tipo de estudo por si só nunca deve contar como evidência de que algo é seguro para humanos
No meu caso, só 1 mg por dia já me deixou meio abatido e com dificuldade de concentração, então por cautela parei depois de dois dias
Talvez eu me acostumasse, mas uma reação desse nível já basta para eu não querer continuar tomando
Interessante
Eu também tomo orotate, mas, como outro comentário mencionou, ele me dá um sono absurdo, então tomo bem menos que 1 mg/dia
Às vezes fico pensando se isso seria o cérebro “tirando o lixo”
Hoje mais cedo vi aqui um comentário recomendando Dr Michael Nehls porque ele escreve sobre lítio e demência, mas agora ele sumiu
Na verdade, acho que é bem simples 1–5 mg de lithium orotate, vitamina D, ômega-3 de algas com alto teor de polifenóis, exercício diário e comida decente em vez dos ultraprocessados comuns nos EUA
Minha avó tem 94 anos e ainda está mentalmente incrivelmente afiada, o que sempre me impressiona https://michael-nehls.de/
Sempre que vejo isso fico tentado a tomar, mas toda vez acabo me sentindo mal demais
Para a minha brain chemistry, parece melhor ficar sem isso
Não consegui ler tudo, mas a amyloid hypothesis claramente tem uma base científica sólida
O Alzheimer pode ser causado por mutações hereditárias nos genes APP ou presenilin, e nesses casos pode surgir por volta dos 40 anos
Em contraste, também existe o Alzheimer esporádico após os 65 anos, mas a patologia cerebral dos dois casos é parecida
Em especial, o amiloide deriva de APP, e presenilin corta APP para produzir peptídeos Aβ
No momento, a hipótese amiloide é a única estrutura que explica ao mesmo tempo por que a patologia de amiloide e tau é parecida tanto no AD de início precoce causado por mutações em APP ou presenilin quanto na doença esporádica tardia
Além disso, todas as mutações em APP que causam Alzheimer se concentram em Aβ amyloid ou nas regiões imediatamente adjacentes, e não nos outros 95% da molécula
Até surgir outra explicação que una essas observações, continuará existindo gente apoiando essa hipótese
Acho que a pesquisa sobre Alzheimer está estagnada há décadas não apenas por causa de um modelo amiloide defeituoso, mas por um paradigma maior e envelhecido da biotech
Durante muito tempo, a indústria buscou small molecules direcionadas para resolver um único problema biológico, e isso não era falta de visão, mas limitação tecnológica da época
Mas tratar uma doença em cascata e sistêmica como Alzheimer com uma única molécula-alvo é como esperar resolver toda uma tubulação corroída trocando só um cano
Esse desencontro fundamental bloqueou o avanço clínico, e acho que os tratamentos do futuro vão se parecer mais com o caminho que a oncologia percorreu
Antes se buscava uma molécula universal para curar o câncer, mas hoje é mais realista sequenciar o mutanoma do tumor e montar intervenções personalizadas
Quando o sistema de neurodegeneração entra em colapso com a idade, emerge o mesmo nível de complexidade biológica
Uma única small molecule tradicional dificilmente vai resgatar uma rede que está falhando de forma global
A verdadeira ruptura provavelmente virá quando o capital sair desses pipelines legados de alvo único e migrar de verdade para programmable biological systems
1 comentários
Comentários do Hacker News
Em 2010 fiz pesquisa de graduação com agregados amiloides, e a motivação era Alzheimer
Mesmo olhando só os artigos publicados na época, já parecia bem claro que isso estava mais perto de ser um sintoma do que um elo mecanístico direto da doença
E isso já faz 16 anos
Na época existiam modelos biológicos, havia vários medicamentos com atividade nesses modelos, e em humanos também apareciam alguns sinais de eficácia
O problema é que o próprio modelo pode estar errado, e a indústria farmacêutica queimou bilhões de dólares nisso enquanto perseguia o maior mercado imaginável
Se isso foi fraude ou apenas uma hipótese errada é outra questão; ainda sabemos muito pouco sobre a biologia humana
Se a indústria farmacêutica continua funcionando, no fim é porque essas inferências imperfeitas às vezes acertam o suficiente
Se quiser procurar mais, veja o blog In the Pipeline
Ela ainda pode ser o melhor modelo que temos; no máximo, isso quer dizer que a base é mais instável do que se pensava, não que houve uma refutação decisiva
[1] https://www.astralcodexten.com/p/in-defense-of-the-amyloid-h...
https://www.science.org/topic/blog-category/alzheimers-disea...
E, para algo mais divertido, isso aqui também vale a pena
https://www.science.org/topic/blog-category/things-i-wont-wo...
Na biologia há muitos modelos que pareciam plausíveis, mas depois se revelam incompletos ou enganosos
Seja lá o que for X, a afirmação de que não conhecemos todos os detalhes de X sempre será verdadeira
É aí que precisamos verificar o quanto o sistema científico está quebrado; se isso não for corrigido, há grande chance de perdermos mais décadas e mais bilhões de dólares no futuro
Também continuo usando este artigo como referência
https://www.statnews.com/2019/06/25/alzheimers-cabal-thwarte...
Como citado, parece que o grupo do amiloide não era uma conspiração organizada, mas sim pessoas que acreditavam sinceramente que estavam certas e que concentrar verba e atenção nisso era o melhor caminho
Só que, na prática, o pensamento de grupo pode atrasar por décadas o avanço da pesquisa médica
Isso não acontece só no Alzheimer, e a cultura de aprovação da FDA também parece ter uma forte tendência de aversão à responsabilidade, deixando de adotar perfis de risco que poderiam salvar muitos pacientes
Na área de Alzheimer, talvez fosse melhor se a FDA tivesse sido mais rigorosa na comprovação de eficácia, em vez de se deixar levar por grupos de pacientes, cuidadores e farmacêuticas
Quando você escolhe um framework ou padrão no início e constrói tudo em cima dele, depois, mesmo surgindo evidências de que a base estava errada, o custo de mudar fica tão alto que continua sendo mais barato construir sobre uma fundação quebrada
A hipótese amiloide parece uma espécie de dívida técnica, e a tal “cabal” se parece menos com uma conspiração e mais com uma defesa racional de custos já afundados
Tomara que atores menores consigam usar recursos antes inacessíveis para produzir resultados que desafiem o consenso
Caso contrário, o jeito é torcer para eu não desenvolver Alzheimer antes que o grupo dominante atual saia de cena
Depois que uma verdade amplamente aceita vira X, artigos que vão contra X ou mostram que X está errada passam a ter dificuldade para ser publicados, e no fim o financiamento seca
Usaram muito palavras como nefarious, fraud e corrupt, mas não acho que alguém estivesse tentando causar dano ativamente
O verdadeiro prejuízo veio do pensamento de grupo e de sugar recursos que poderiam ter sido usados para investigar outras causas
Lembro de um pesquisador de Alzheimer no HN dizendo, anos atrás, que para conseguir verba para uma hipótese alternativa era preciso ao menos enfiar alguma menção a beta amyloid na proposta
Também não acho que tenha sido tudo desperdício, porque agora parece estar ganhando força a visão de que beta amyloid continua envolvida, mas o Alzheimer é uma doença multifatorial
Se o sistema de pesquisa fosse mais aberto a ideias novas, talvez essas outras causas já estivessem sendo exploradas há décadas
Acho que o maior problema foi ter fixado o fragmento peptídico Abeta 42 como causa
Esse tipo de obsessão única se encaixou muito bem em uma estrutura de financiamento que recompensa quem joga em equipe
How Not to Study a Disease, de Karl Herrup, é um ótimo livro sobre esse tema; ele provavelmente fez muitos inimigos, mas acho que no geral estava certo
O consenso atual é que aquilo que chamamos de Alzheimer na verdade é um grupo heterogêneo de doenças, com vários fatores contribuindo em conjunto
A alegação é que alguns dados foram manipulados intencionalmente para produzir o resultado desejado, e uma das pessoas participantes escreveu outro livro sobre esse tema
Não posso garantir a precisão, mas pelo menos vejo isso como algo muito menos inofensivo
Parece um caso em que agrupamos várias coisas diferentes, que ainda não entendemos bem, sob um único rótulo amplo
A ideia é que quantias enormes de dinheiro e pesquisa foram desviadas para uma direção praticamente fictícia por causa de uma “ciência” quase falsa
Quando as pessoas exaltam “the science”, na prática geralmente querem dizer o método científico, mas muitas vezes esquecem que quem executa esse método são seres humanos imperfeitos e às vezes muito egoicos
Pelo menos em alguns casos de Alzheimer, a evidência genética de que amyloid-beta está envolvida causalmente continua muito forte
O fato de medicamentos como Lecanemab e Donanemab retardarem a progressão também me parece uma evidência forte a favor da hipótese amiloide
O verdadeiro obstáculo foi que era difícil mirar nas formas patológicas de amyloid-beta, e, por algum motivo, as farmacêuticas se concentraram mais nos depósitos sólidos de amiloide no cérebro
Um dos grandes motivos para o desenvolvimento lento é simplesmente que o desenvolvimento farmacêutico leva muito tempo
Um novo composto precisa de 2 a 3 anos só de estudos de segurança antes de chegar a pacientes reais, e doenças de progressão lenta como Alzheimer exigem pelo menos 2 anos de acompanhamento para mostrar eficácia, a menos que o medicamento seja milagroso
A revisão sistemática mais recente vai nessa linha, mas isso não quer dizer que o amiloide não tenha papel nenhum
Talvez apenas estejamos tratando tarde demais
[0] https://www.cochrane.org/evidence/CD016297_are-medicines-ant...
Existe aquele ditado de atribuir à incompetência o que não precisa ser explicado por malícia, mas, no fim, acho que Alzheimer é produto do envelhecimento
E o próprio envelhecimento é um tema que enfrenta uma forte reação ideológica, então o sistema médico tenta lidar apenas com conjuntos de sintomas rotulados como doença, em vez da causa raiz
Por isso, tratar o conjunto de sintomas que chamamos de Alzheimer inevitavelmente fica mais difícil
Mas, do orçamento de US$ 4,5 bilhões do NIA para o ano fiscal de 2025, cerca de 60% vai para Alzheimer e demências relacionadas, enquanto apenas 9% vai para a Division of Aging Biology, que estuda os mecanismos básicos do envelhecimento
Existe até a piada interna de que o A de NIA não significa Aging, mas Alzheimer’s
Mais amargo ainda é que, se você olhar só para as pessoas que depois desenvolvem AD e alinhar suas trajetórias cognitivas, cerca de metade da variância nas pontuações dos testes é explicada só pela idade
Estamos gastando 7 vezes menos com o relógio do envelhecimento do que com a doença
Eu queria que o envelhecimento não fosse tratado como algo natural e portanto bom, mas sim como uma doença
O cérebro é um sistema dinâmico, e ainda entendemos muito pouco dele
Para não degenerar, processos ativos de manutenção precisam operar continuamente, e talvez seja por isso que a falta de sono possa acabar sendo fatal
A ciência ainda está longe até mesmo da etapa de listar os processos relevantes, quanto mais de entender completamente como funcionam
O Alzheimer parece mais uma desregulação da manutenção do que uma doença com um único ponto de falha, então há muitos fatores que podem aumentar ou diminuir o risco
A prevenção pode melhorar muito, talvez até reduzindo a incidência a um quinto ou empurrando o aparecimento dos sintomas para além da expectativa de vida, mas esperar uma única “cura” parece mais desejo do que realidade
E, como um pião, quando o eixo começa a oscilar, é muito difícil voltar ao estado estável original; no máximo talvez dê para desacelerar um pouco
Outra possibilidade ainda mais incômoda é que, se a maior parte das intervenções eficazes forem fatores sociais e de estilo de vida, então surge a questão de quantas pessoas realmente têm opção de usufruí-las
Só de olhar para tempo, energia, instalações e recursos necessários para exercício e uma vida ativa, já se sabe que existe um efeito protetor moderado
Fiquei surpreso que o texto não mencionou a hipótese relativamente recente, vinda de Harvard, de que a baixa concentração de lítio no cérebro pode ser a causa de muitos casos de Alzheimer
Ainda está em estágio inicial e em grande parte baseada em modelos de camundongo, mas pelo que sei a hipótese também foi formulada com base em diferenças observadas em tecido cerebral humano post-mortem
Minha maior preocupação é que o candidato terapêutico seja um suplemento comum e não patenteável, lithium orotate, e por isso talvez não seja estudado o suficiente
Sou de meia-idade e tenho histórico familiar, então já comecei a tomar
Ele vem sendo vendido como suplemento há décadas, e nessa dosagem a chance de efeitos colaterais parece extremamente baixa; no pior caso eu só perco dinheiro, e isso me parece aceitável diante da possibilidade de prevenir demência
O material citado como exemplo é este
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027323002...
Seria melhor linkar um estudo humano melhor
Eu também faço pequenos experimentos com suplementos menos conhecidos, mas esse tipo de estudo por si só nunca deve contar como evidência de que algo é seguro para humanos
No meu caso, só 1 mg por dia já me deixou meio abatido e com dificuldade de concentração, então por cautela parei depois de dois dias
Talvez eu me acostumasse, mas uma reação desse nível já basta para eu não querer continuar tomando
Eu também tomo orotate, mas, como outro comentário mencionou, ele me dá um sono absurdo, então tomo bem menos que 1 mg/dia
Às vezes fico pensando se isso seria o cérebro “tirando o lixo”
Hoje mais cedo vi aqui um comentário recomendando Dr Michael Nehls porque ele escreve sobre lítio e demência, mas agora ele sumiu
1–5 mg de lithium orotate, vitamina D, ômega-3 de algas com alto teor de polifenóis, exercício diário e comida decente em vez dos ultraprocessados comuns nos EUA
Minha avó tem 94 anos e ainda está mentalmente incrivelmente afiada, o que sempre me impressiona
https://michael-nehls.de/
O ponto central é o baixo transporte de glucose no cérebro
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8772148/
APoE e4 é fator de risco justamente porque regula o transporte de glicose
https://www.nature.com/articles/s41398-025-03550-w
No fim, o cérebro vai perdendo energia
Para a minha brain chemistry, parece melhor ficar sem isso
Não consegui ler tudo, mas a amyloid hypothesis claramente tem uma base científica sólida
O Alzheimer pode ser causado por mutações hereditárias nos genes APP ou presenilin, e nesses casos pode surgir por volta dos 40 anos
Em contraste, também existe o Alzheimer esporádico após os 65 anos, mas a patologia cerebral dos dois casos é parecida
Em especial, o amiloide deriva de APP, e presenilin corta APP para produzir peptídeos Aβ
No momento, a hipótese amiloide é a única estrutura que explica ao mesmo tempo por que a patologia de amiloide e tau é parecida tanto no AD de início precoce causado por mutações em APP ou presenilin quanto na doença esporádica tardia
Além disso, todas as mutações em APP que causam Alzheimer se concentram em Aβ amyloid ou nas regiões imediatamente adjacentes, e não nos outros 95% da molécula
Até surgir outra explicação que una essas observações, continuará existindo gente apoiando essa hipótese
Acho que a pesquisa sobre Alzheimer está estagnada há décadas não apenas por causa de um modelo amiloide defeituoso, mas por um paradigma maior e envelhecido da biotech
Durante muito tempo, a indústria buscou small molecules direcionadas para resolver um único problema biológico, e isso não era falta de visão, mas limitação tecnológica da época
Mas tratar uma doença em cascata e sistêmica como Alzheimer com uma única molécula-alvo é como esperar resolver toda uma tubulação corroída trocando só um cano
Esse desencontro fundamental bloqueou o avanço clínico, e acho que os tratamentos do futuro vão se parecer mais com o caminho que a oncologia percorreu
Antes se buscava uma molécula universal para curar o câncer, mas hoje é mais realista sequenciar o mutanoma do tumor e montar intervenções personalizadas
Quando o sistema de neurodegeneração entra em colapso com a idade, emerge o mesmo nível de complexidade biológica
Uma única small molecule tradicional dificilmente vai resgatar uma rede que está falhando de forma global
A verdadeira ruptura provavelmente virá quando o capital sair desses pipelines legados de alvo único e migrar de verdade para programmable biological systems