No fim das contas, tudo se resume às mitocôndrias

• Em uma pesquisa recente, foi sugerido que a verdadeira origem bioquímica da "sonolência e da necessidade de sono" está profundamente associada às mitocôndrias.
• Por meio de estudos da região cerebral de insetos, foi confirmado que, em privação de sono, há aumento na expressão gênica de genes relacionados à função mitocondrial e à transmissão sináptica.
• Mudanças no processo de transporte de elétrons dentro das mitocôndrias se mostraram diretamente conectadas à indução de sinais de sonolência.
• A própria respiração aeróbica parece inevitavelmente provocar um estado de sono que requer a recuperação mitocondrial do sistema nervoso.
• Tanto o sono quanto a fome mostram forte associação com o equilíbrio energético e com a manutenção mitocondrial.

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A verdadeira origem do sono: as mitocôndrias

O motivo de o sono ser necessário e a verdadeira origem bioquímica da sensação de "estou com sono e preciso deitar" demoraram muito para ficar claros. Embora muitas alterações sejam bem observadas no nível celular, houve confusão sobre se essas alterações eram a causa que sinaliza a necessidade de sono ou consequência dela. Essa ambiguidade causal é comum em áreas biomédicas, como ocorre na relação entre doença de Alzheimer e deposição de amilóide.

O papel das mitocôndrias revelado no modelo de insetos

Pesquisadores mostraram que uma região do cérebro da mosca-das-frutas (especialmente o dorsal fan-shaped body) exerce papel central na regulação do sono. Em estudo recente, induziu-se privação de sono nos neurônios dessa região e foi realizada análise de célula única; entre os 122 genes com expressão aumentada, destacaram-se sobretudo as variações relacionadas à função mitocondrial e à transmissão sináptica. Em observação detalhada intracelular, conforme a privação de sono se agravou, observou-se aumento da fragmentação mitocondrial, da mitofagia (reciclagem mitocondrial) e do contato direto entre mitocôndrias e retículo endoplasmático. O contato com o retículo é visto como forma de repor novos lipídios para substituir aqueles danificados por estresse oxidativo.

Conexão direta entre mudanças no transporte de elétrons e sinais de sono

A equipe de pesquisa realizou várias experiências alterando artificialmente o processo de transporte de elétrons dentro das mitocôndrias. Nessa condição, observou-se que a variação desse processo se ligava diretamente ao processo de indução do sono daquele neurônio. Em situação de privação de sono, a atividade contínua das mitocôndrias leva ao aumento da divisão e reciclagem mitocondral, sugerindo que a acumulação de elétrons é o fator mais fundamental que determina a "necessidade de sono".

Relação inevitável entre respiração de oxigênio e sono

O estudo enfatiza que a respiração aeróbica em si é um custo inevitável que exige recuperação das mitocôndrias do sistema nervoso, isto é, um estado de sono. Em humanos, entre pacientes com disfunção mitocondrial, a "fadiga intensa" costuma ser um sintoma principal, e essa fadiga normalmente não é melhorada por "sono reparador".

Equilíbrio energético, mitocôndrias, sono e fome

A equipe de pesquisa destacou isso ao afirmar que sono e fome estão intimamente ligados ao equilíbrio energético e à regulação das mitocôndrias. Organismos com respiração aeróbica sempre coordenam o fornecimento de combustível mitocondrial, especialmente o tempo de descanso e recuperação das mitocôndrias do sistema nervoso. Os pesquisadores expressaram poeticamente que “o fluxo de elétrons pela cadeia respiratória acontece como a areia escorrendo em uma ampulheta, decidindo quando é preciso corrigir o equilíbrio”. Além desse processo, outras diversas funções se juntam ao ciclo do sono (por exemplo, formação de memória), mas eles propõem que a função mitocondrial seja a base mais fundamental de todo o sono. Em conclusão, seres vivos que consomem oxigênio não podem evitar que “precisem de sono”.

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Comentários do Hacker News

• Acho que o antigo mistério de por que precisamos dormir pode finalmente ter sido resolvido. Segundo o artigo, um desacoplamento mitocondrial fraco, autônomo da célula, mediado por Ucp4A/Ucp4C em neurônios promotores do sono de moscas-da-fruta reduz o “Δp mitocondrial” e o vazamento de elétrons resultante, fazendo com que elas durmam menos. É interessante que esse processo bioquímico possa servir de base para explicar o motivo do sono. A maioria dos desacopladores mitocondriais não atravessa bem a BBB (barreira hematoencefálica), e este estudo parece muito localizado e incomum. Se este artigo estiver certo, talvez o mistério do sono seja resolvido e, ao mesmo tempo, possam surgir novos fármacos “saudáveis” para promover a vigília. Também fico curioso se esse mecanismo poderia alterar diferenças entre pessoas que dormem profundamente, superficialmente ou que precisam de mais ou menos sono

  • Eu acharia realmente surpreendente se o sono tivesse apenas uma única finalidade. Em sistemas complexos e interconectados, quase nunca faz sentido explicar tudo com uma única relação causal
  • Como explicação evolutiva para o início desse tipo de sono, isso parece plausível, mas os humanos também usam o sono para várias outras funções, como consolidação da memória (fusos do sono) ou integração da memória procedimental (sono REM)
  • Há mais camadas nesse tema. Parte do motivo de dormirmos não é um “mistério antigo”. Dado que o ambiente tem ciclos de dia e noite, foi vantajoso evolutivamente realizar durante o dia as atividades otimizadas para esse período e, à noite, interromper o uso do corpo e executar outras atividades. Se não houvesse ciclo dia-noite, o cérebro provavelmente não teria evoluído para “descansar o corpo à noite” necessariamente
  • A pesquisa atual é uma “nova teoria sobre por que o sono é necessário”. Não dá para afirmar categoricamente que o mistério foi realmente resolvido. Nem está claro se o artigo é mesmo uma teoria nova
  • Nesse contexto, gostaria de citar uma razão mais geral para o sono do livro ‘Life Time’, de Russell Foster. “O sono é um comportamento adaptado, dependendo da espécie, ao ciclo de 24 horas. Durante o sono, a inatividade do corpo evita atividades em ambientes aos quais ele é menos adaptado e, nesse período, realiza tarefas de limpeza fisiológica indispensáveis.” Este livro é a explicação mais clara que já vi sobre o sono

• A frase “quando os elétrons passam pela cadeia respiratória desse controlador de feedback como a areia de uma ampulheta, isso determina quando o equilíbrio deve ser restaurado” é simplesmente maravilhosa. Entrou para o meu ranking ao lado de “é como se estivéssemos vendo um mundo no estilo Senhor dos Anéis”, dita numa lendária reunião da Royal Society
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  • Desta vez a areia não vai salvar você, mas vai economizar seu tempo

• O artigo está aqui. Não sou especialista, então talvez eu esteja enganado, mas tive a impressão de que o artigo simplifica um pouco os conceitos e exagera. Além de ter sido feito apenas com moscas-da-fruta, também me pergunto se, em termos rigorosos, isso não seria mais “repouso” do que “sono”. É interessante e vale a leitura, mas parece haver uma cadeia mecanística mais longa, e não tenho certeza de que isso se reproduziria em humanos ou mamíferos. Posso estar errado, mas sigo em dúvida

  • Este artigo é fraco. Gosto de pensar em mim mesmo como especialista nessa área, e é amargo perceber que a realidade da ciência costuma ser assim

• Fiquei curioso se a razão pela qual eventualmente se morre por não dormir o suficiente teria a ver com esse mecanismo mitocondrial. O Guinness não aceitar recordes extremos de tempo acordado é pelo mesmo motivo de não aceitar recordes de roleta russa

  • De fato, o Guinness parou de registrar recordes relacionados à privação de sono por questões de saúde. Quando a privação de sono é extrema, pode levar à esquizofrenia, internação psiquiátrica e prescrição de indutores do sono. No curto prazo, dormir pouco não significa morte imediata, mas, no longo prazo (anos a décadas), a falta crônica de sono aumenta o risco de mortalidade

• A relação entre esta pesquisa e sono natural curto familiar é interessante. Em especial, pessoas com os genes relacionados também parecem ter proteção contra Alzheimer. Isso sugere que essa variante genética pode atuar mais abaixo na cascata descrita no artigo, dentro do ciclo de manutenção mitocondrial

• A história que eu achava ser uma lenda da internet, de que “as mitocôndrias vieram de bactérias e podem ser danificadas por antibióticos”, na verdade tem fundamento científico real

  • Em especial, antibióticos da classe das quinolonas (Quinolones) podem prejudicar as mitocôndrias. Antibióticos como a penicilina não têm esse risco. A penicilina, derivada de fungos, não sofre com isso porque fungos também têm mitocôndrias. Em geral, deve-se usar o antibiótico mais fraco e mais específico possível, e, se uma quinolona estiver sendo prescrita sem critério, deve haver uma justificativa clara, como a identificação da bactéria
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  • Na prática, o problema são os inibidores de ribossomo, especialmente antibióticos que afetam mitocôndrias, como as tetraciclinas
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  • Antibióticos clássicos atuam sobre ribossomos bacterianos (procarióticos), que são extremamente diferentes dos ribossomos eucarióticos. Claro, pode haver exceções, mas é justamente por isso que novos medicamentos são bem testados
  • É preciso muito cuidado ao falar disso. Pessoas que já não entendem bem de ciência ou medicina podem usar esse tipo de argumento como base para posições anticientíficas ou antivacina. Cada antibiótico tem um alvo diferente, e a grande maioria quase não afeta as mitocôndrias. A simbiose entre mitocôndrias e célula ocorreu há cerca de 3 bilhões de anos, e hoje elas estão tão entrelaçadas que mal faz sentido vê-las como organismos separados

• O ChatGPT me disse que a cafeína tem um papel indireto na ativação de UCP (uncoupled protein), e acho curioso que uma substância que usamos no dia a dia como estimulante possa de fato agir para que precisemos dormir menos

• Fadiga física e fadiga mental (sonolência) são coisas diferentes. Mesmo ficando deitado no sofá o dia inteiro, você ainda fica com sono à noite, e não dá para aguentar indefinidamente sem dormir. A razão mental para a necessidade de sono é que o cérebro precisa de um tempo “offline” (sem entrada sensorial) para limpar, organizar e armazenar memórias de curto prazo do dia

  • Uma das causas do vazamento de elétrons é (li no ChatGPT) quando o NADH (combustível) excede o ATP (demanda de energia). Então, cansar o corpo pode atrasar a necessidade mental de sono, e talvez esses dois processos não sejam completamente separados
  • O cérebro também consome um pouco mais de energia, de forma sutil (cerca de 5%), quando realiza tarefas mentalmente exigentes. Então é preciso recarregar mitocôndrias descarregadas, e, de certo modo, faz sentido estar cansado mesmo depois de passar o dia todo sem fazer nada

• Aumentar o número e a eficiência das mitocôndrias é muito importante. Acredito que ME/CFS (síndrome da fadiga crônica) surja quando essas organelas não funcionam direito

  • Recomendo fortemente red light therapy. Há uma planilha reunindo todos os artigos sobre os efeitos mitocondriais
  • Para quem se interessar, recomendo pesquisar “MOTS-C” e “SS-31”. Ambos são peptídeos que melhoram a função mitocondrial e são fáceis de encontrar online. O MOTS-C é especialmente interessante; ainda não experimentei, mas tenho um frasco de 20 mg
  • Eu também tenho sentido grande benefício usando suplementos envolvidos em etapas-chave do ciclo de Krebs, além de glutationa para retardar danos por ROS. Nesses dias, minha capacidade de concentração aumenta muito, inclusive para longas sessões de programação ou política corporativa. Meu próximo objetivo é elevar bastante a resistência cardiorrespiratória, mas tenho alguma limitação pulmonar a superar
  • ME/CFS significa Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica)
  • Não tenho certeza de que a síndrome da fadiga crônica realmente exista. Parece mais um rótulo amplo para “doenças que não entendemos bem”, o que me deixa confuso

• O sono é extremamente importante. Já vi workaholics demais dormirem quase nada e, mais tarde na vida, acabarem sofrendo com grandes problemas

  • Uma das melhores coisas de ter sido demitido é poder dormir até a hora que eu quiser de manhã
  • O workaholism sempre tem, por trás, problemas mentais, TOC, infelicidade profunda ou tentativa de evitar o vazio. Esse estado leva a vários comportamentos destrutivos, e a privação de sono faz parte desse ciclo vicioso. No fim, não dá para escapar da psicologia, e só aprender conceitos básicos já torna muito mais fácil lidar com as pessoas e compreendê-las. Às vezes penso como seria bom se a escola ensinasse isso de verdade