- A pista genética que explicaria a pelagem laranja e o padrão tricolor dos gatos permaneceu sem solução por mais de 60 anos, e duas equipes de pesquisa chegaram independentemente à mesma mutação
- O principal candidato é o Arhgap36 no cromossomo X; os melanócitos de gatos laranja produziram 13 vezes mais RNA desse gene do que os de gatos não laranja
- A mutação não está na sequência codificadora de proteína, mas em uma deleção em uma região regulatória de DNA próxima, e todos os gatos laranja, tricolores e com padrão casco de tartaruga entre 188 genomas felinos tinham a mesma deleção
- A equipe da Kyushu University também confirmou a mesma deleção em 24 gatos selvagens e domésticos do Japão e em 258 genomas do mundo todo, e encontrou mais RNA de Arhgap36 nas áreas laranja da pele de gatos tricolores
- Os dois estudos ainda são preprints sem revisão por pares, mas indicam uma nova via em que o aumento de Arhgap36 faz os melanócitos migrarem para a produção de pigmento vermelho-claro independentemente de MC1r
A genética da cor da pelagem que ficou sem resposta por mais de 60 anos
- Já se sabia há muito tempo que a maioria dos gatos laranja é macho, enquanto os gatos tricolores (calico) e com padrão casco de tartaruga (tortoiseshell) são quase todos fêmeas
- O fato de que, entre descendentes de gatos pretos e laranja, os indivíduos com várias cores quase sempre serem fêmeas era uma pista de que a variação genética que produz pelagem laranja ou preta está no cromossomo X
- Como gatos machos herdam apenas um cromossomo X de um dos pais, eles normalmente acabam com uma única cor
- Por exemplo, se Garfield é um gato macho laranja, ele herdou seu único cromossomo X da mãe, então a mãe pode ser laranja
- As gatas herdam um cromossomo X de cada um dos pais e, durante o desenvolvimento embrionário, passam pela inativação do X, em que cada célula expressa apenas um dos dois cromossomos X
- Dependendo de qual cromossomo X foi inativado em cada região da pele, surgem manchas de pelagem preta e laranja
- Nos gatos tricolores, um mecanismo genético separado que desliga a produção de pigmento em algumas células acrescenta pelos brancos
A pelagem laranja que não era explicada pela via clássica do MC1r
- Em humanos e na maioria dos mamíferos, pelos ruivos estão associados a mutações na proteína de superfície celular MC1r
- O MC1r participa da decisão de os melanócitos produzirem pigmento escuro ou pigmento claro avermelhado-amarelado
- Mutações que reduzem a atividade de MC1r fazem os melanócitos permanecerem em um estado de produção de pigmento claro
- Porém, a pelagem laranja dos gatos não batia com uma explicação baseada apenas em MC1r
- Em gatos e em outras espécies, o gene MC1r não fica no cromossomo X
- A maioria dos gatos laranja não possui mutação em MC1r
A deleção em Arhgap36 encontrada pela equipe de Stanford
- A equipe de Greg Barsh, da Stanford University, analisou amostras de pele de 4 fetos laranja e 4 fetos não laranja obtidas em uma clínica de castração
- Para observar a expressão gênica em células individuais da pele, os pesquisadores usaram como indicador substituto a quantidade de RNA produzida pelos melanócitos e mediram esse gene
- Os melanócitos dos gatos laranja produziram 13 vezes mais RNA do gene Arhgap36 do que os dos gatos não laranja
- Como o Arhgap36 está no cromossomo X, ele atendia ao critério de localização para ser um candidato ao gene da pelagem laranja
- Não havia mutação no DNA codificador da proteína Arhgap36 dos gatos laranja
- Em vez disso, faltava um trecho próximo de DNA que pode regular quanto de Arhgap36 a célula produz
- Ao examinar um banco de dados com 188 genomas felinos, a equipe encontrou a mesma mutação por deleção em todos os gatos laranja, tricolores e casco de tartaruga
- Os resultados foram divulgados no preprint do bioRxiv neste artigo
Confirmação independente da equipe da Kyushu University
- A equipe de Hiroyuki Sasaki, da Kyushu University, também confirmou a mesma deleção genética em experimentos semelhantes
- A mesma deleção apareceu em 24 gatos selvagens e domésticos do Japão e em 258 genomas felinos coletados no mundo todo
- Na pele de gatos tricolores, as áreas laranja tinham mais RNA de Arhgap36 do que as áreas marrons ou pretas
- A equipe de Sasaki também registrou que o gene Arhgap36 de camundongos, gatos e humanos recebe modificações químicas que silenciam o gene em um dos dois cromossomos X das fêmeas
- Isso sugere que o Arhgap36 é alvo da inativação do X
- Esse estudo independente também foi divulgado em um preprint do bioRxiv neste artigo
Nova via de cor da pelagem e questões em aberto
- As duas equipes decidiram divulgar os preprints ao mesmo tempo depois de descobrirem que haviam encontrado a mesma mutação
- Os dois estudos ainda são preprints sem revisão por pares
- Ambos os grupos confirmaram que aumentar a quantidade de Arhgap36 nos melanócitos ativa uma via molecular que leva a célula a produzir pigmento vermelho-claro, independentemente de o MC1r estar ativo ou não
- Antes disso, não se sabia que o Arhgap36 pudesse influenciar a pele ou a cor da pelagem
- O Arhgap36 participa de vários aspectos do desenvolvimento embrionário
- Barsh considera que grandes mutações que afetem funções do corpo inteiro provavelmente matariam o animal
- Esta mutação por deleção parece afetar apenas a função de Arhgap36 nos melanócitos, por isso os gatos com essa mutação são saudáveis
- Carolyn Brown, da University of British Columbia, avalia que o padrão de inativação de Arhgap36 em gatos tricolores e casco de tartaruga é típico de um gene do cromossomo X, mas considera incomum que a mutação por deleção aumente a atividade do gene em vez de reduzi-la
- Leslie Lyons, da University of Missouri, afirma que este é um gene esperado há muito tempo e avalia como inesperada a descoberta de uma nova via molecular para a cor da pelagem
- Lyons gostaria de saber quando e onde essa mutação apareceu pela primeira vez
- Há evidências de que alguns gatos egípcios mumificados eram laranja
1 comentários
Comentários no Hacker News
Ha, é exatamente isso que eu estudo. MC1R é um receptor acoplado à proteína G (GPCR), e o gene/enzima ARHGAP36 é uma proteína ativadora de GTPase que leva GTPases da família Rho ao estado inativo ligado a GDP
Ou seja, ele hidrolisa GTP, e o GTP (trifosfato de guanosina) tem o papel de fornecer energia ao receptor
Se houver GTP demais ou de menos, a sensibilidade do receptor MC1 muda e, com isso, a cor da pelagem também muda. Humanos também têm o mesmo gene, então o mesmo princípio pode se aplicar
Estou estudando qual papel os GPCRs têm no humor e em doenças crônicas como Long COVID e ME/CFS; quando há GTP de menos, todos os mais de 850 receptores acoplados à proteína G são afetados. Isso inclui receptores de serotonina, dopamina e epinefrina
A lista completa pode ser vista aqui: https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ReceptorFamiliesFor...
Eu sofro de incapacidade por ter GTP demais devido a uma deficiência da enzima PNP, mas venho melhorando desde essa descoberta sobre energia dos receptores. GTP demais também causa cabelos brancos
E GLP1 também é um GPCR
Ler este texto hoje parece quase mais que uma coincidência. Eu tinha até pensamentos suicidas, achando que minha ideia estava errada, mas agora consegui uma peça que posso usar como base em artigos: se os receptores de serotonina não tiverem GTP suficiente, não ocorre ativação celular via cAMP, por mais serotonina que haja
Além disso, havia mais RNA de Arghap36 nas áreas laranjas dos gatos. Mais Arghap36 reduz o GTP; com menos GTP, há menos energia fornecida ao receptor MC1R, reduzindo também a produção de pigmento preto/marrom
Fui diagnosticado pela Dra. Nancy Klimas em 2009 e passei por uma bateria extensa de exames na Mayo em 2010. Se houver algo em que eu possa ajudar na pesquisa, por favor me avisem seriamente. Vou colocar meu contato no perfil
Material um pouco relacionado: https://vgl.ucdavis.edu/species/cat
O Laboratório de Genética Felina da UC Davis vem decifrando o código genético dos gatos há anos
Tenho uma dúvida parecida sobre testes de covid/gripe. Muita gente trata o teste como se fosse parte do procedimento terapêutico, mas na prática não é. Ainda assim, como a pessoa pode ser transmissora assintomática, esses testes continuam sendo úteis
Não existe algo como “um gene para uma característica”. O fato de um gene ter correlação perfeita com uma determinada característica não significa que esse gene faça apenas isso
Esse gene pode fazer milhares de coisas, e uma delas por acaso ser a cor da pelagem
Como isso já foi abordado no artigo, não entendo muito bem qual é o objetivo deste comentário
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2740987/
Como é uma área em que experimentos são difíceis, não dá para culpar muito, mas é melhor não acreditar nos resultados com força demais
Humanos compartilham a maior parte dos genes com outros mamíferos. O gene de pelagem dos gatos é o mesmo gene dos pelos corporais humanos? O gene laranja dos gatos tem alguma semelhança com o gene de cabelo ruivo dos humanos?
Na maioria dos mamíferos, incluindo humanos, o cabelo ruivo surge por causa de uma mutação em uma proteína de superfície celular chamada Mc1r. Essa proteína decide se os melanócitos produzem pigmento escuro na pele ou no pelo, ou um pigmento amarelo-avermelhado mais claro. Quando há uma mutação que reduz a atividade de Mc1r, os melanócitos passam a produzir continuamente o pigmento claro
Mas o gene que codifica Mc1r não explicou a pelagem laranja dos gatos. Em gatos e em outras espécies, esse gene não fica no cromossomo X, e a maioria dos gatos laranja também não tem mutação em Mc1r. O geneticista Greg Barsh, de Stanford, chama isso de “mistério genético e enigma”
É interessante que algo procurado por 60 anos tenha sido respondido quase ao mesmo tempo por duas equipes de pesquisa independentes
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01803-6